食管的良性病变和癌前病变
2016-03-25 10:57 来源： 作者：
翻译 赵桂平
6.Barrett食管是一种癌前病变吗？
该研究结果改变了Barrett食管伴化生患者的推荐随访指南，将其内镜随访的间隔时间延长（最高至5年），部分
7.Barrett食管的药物治疗：应用何种药物？如何使用？
部分研究者提出了对Barrett食管患者进行药物预防的概念。应用PPIs 预防疾病的进展的研究最为详尽。有证据支持将PPIs 的应用作为Barrett食管癌变的预防措施，但尚无证据表明应用比解除症状更高剂量的PPIs 会得到更好的效果。有些其他药物也被认为有预防作用，如非甾体类抗炎药中的COX-2抑制剂和阿司匹林。近期有许多关于药物预防Barrett食管癌变的实验，从临床实践角度看，阿司匹林-埃索美拉唑药物预防实验是最有前景的一个。然而目前尚无任何药物得到官方认可用来预防Barrett食管癌变。
8.食管癌前病变何时应用内镜手术治疗？
图5 2例长期PPI药物治疗的Barrett食管患者的食管鳞状岛屿
内镜下消融的一个统一原则是同时应用抑酸药物，因应用抑酸药物可促进黏膜愈合为正常新生鳞状上皮。理想的消融术应为仅需一次内镜干预达到完全消除化生和不典型增生且无并发症，而且保证终生不复发。HALO电极射频消融治疗Barrett食管是一种安全有效有前景的方法，可作为内镜下切除术的辅助及补充。当淋巴结转移或血液学扩散风险较低时，内镜下切除术也可用于Barrett食管或者高分化不典型增生及早期癌，并且可以评估浸润深度及淋巴结转移的风险。该方法与HALO电极射频消融联合也非常有效。
图6 目前对于Barrett食管患者的管理方法，包括对化生及不典型增生进行了切除的胃食管反流病患者
校译 李 鹏
首都医科大学附属北京友谊医院消化内科
2.先天性食管闭锁和食管癌的关系
3.贲门失弛缓症和假性贲门失弛缓症：与肿瘤的关系及发病机制
4.嗜酸细胞性食管炎：是否存在潜在的恶变风险？
5.淋巴细胞性食管炎：新发现
本文来源于第12届国际食管疾病大会：食管癌。内容包括以下几方面：
1.唾液腺的刺激和食管保护性因素的作用
消化道黏膜完整性长期经受体内外因素的巨大挑战。在众多的胃食管反流因素中，内源性胃酸和胃蛋白酶是食管黏膜损伤的罪魁祸首，同时，胆汁成分在该过程中也起重要作用。在部分患者中，可导致反流性食管炎、肠上皮化生、不典型增生甚至腺癌的发生。当酸反流增多时，人体可以通过增加保护性成分的分泌来达到侵犯性因素和保护性因素之间的平衡。许多方法可以提高唾液腺的保护功能，最简单的方法是增加咀嚼。咀嚼刺激引起的唾液腺分泌及5-HT4激动剂激发的放大作用，可以显著提高唾液腺及食管保护性因子的分泌。坚持餐后咀嚼无糖口香糖配合质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）及小剂量阿司匹林可使Barrett食管患者长期受益。
2.先天性食管闭锁和食管癌的关系
食管闭锁是一种先天性疾病。食管闭锁修复术会造成胃食管结合处解剖结构和HIS角的改变，从而造成胃食管反流的发生，患儿食管运动功能的先天缺陷也会引起反流，而近端闭锁食管的异常神经支配和由收缩不良引起的远端食管清除功能的受损，同样会增加患儿手术后胃食管反流的风险。所以，即使手术成功，患儿发生胃食管反流及其并发症的风险也比正常人高，故对该病患儿（包括无症状患儿）的随访监测非常重要。食管闭锁成功手术后，虽然患儿可能表现为无临床症状，但几乎所有患者均有一部分食管存在运动障碍。随着该病患者预期寿命的延长，许多随访研究发现这种术后患者也存在食管炎和肠上皮化生，甚至发生了数例食管癌。
3.贲门失弛缓症和假性贲门失弛缓症：与肿瘤的关系及发病机制
应用传统方法对假性贲门失弛缓症的诊断非常困难。假性贲门失弛缓症患者症状持续时间短，与原发性贲门失弛缓症患者相比，其患者年龄偏大，体重减轻更明显，当怀疑患者为假性贲门失弛缓症时，超声内镜对于疾病的诊断可以提供很大的帮助。假性贲门失弛缓症的发病机制有些可能与肿瘤浸润食管肌间神经丛有关，部分患者体内可以检测到ANNA-1，提示其可能存在副肿瘤综合征，而乳腺癌患者发生该病的机制尚不明确。良性假性贲门失弛缓症则主要发生于术后，也可继发于腹膜炎，良性肿瘤或中枢神经系统病变。原发性和继发性贲门失弛缓症的最大区别在于，继发性贲门失弛缓症患者在潜在的功能紊乱纠正后，其动力学表现可以完全恢复正常。
4.嗜酸细胞性食管炎：是否存在潜在的恶变风险？
嗜酸细胞性食管炎是一种慢性免疫或抗原介导的食管疾病，有以下几个特点：（1）食管功能异常的症状（如：
间歇性吞咽困难）；（2）嗜酸粒细胞为主的炎性反应；（3）通过避免服用过敏性食物和表面应用激素来缓解病
情；（4）排除其他嗜酸性炎症反应的病因。虽然目前尚无依据认为嗜酸细胞性食管炎是一种癌前疾病，以下问题仍需注意：该病好发于年轻人，预期寿命长，炎症可能持续数十年；若患者生存期较长，长期慢性炎症也可导致食管癌。如该类患者发生食管癌，理论上也可能是由于其治疗措施使其成为癌症高发患者（如激素和免疫相关治疗使患者易发HPV感染等肿瘤相关疾病）。总之，目前尚无依据认为嗜酸细胞性食管炎是一种癌前疾病。随着对嗜酸细胞性食管炎患者的长期随访，该结论是否正确还需经历时间的考验。
5.淋巴细胞性食管炎：新发现
胃食管反流病患者活检标本常含有数目不等的上皮内淋巴细胞。近几年来，一种新的食管疾病——淋巴细胞性食管炎被逐渐认识，其特征为鳞状上皮的上皮内淋巴细胞显著增多（每高倍镜视野下≥40个）。在CD3免疫染色和HE染色的帮助下，每高倍镜视野下≥40个上皮内淋巴细胞的病例归为淋巴细胞性食管炎（lymphocytic esophagitis，LE）；每高倍镜视野下≤39个上皮内淋巴细胞的病例归为淋巴细胞浸润（L-inf）；每高倍镜视野下≥15个嗜酸粒细
胞的病例归为嗜酸细胞性食管炎（EoE）；每高倍镜视野下≤14个嗜酸粒细胞的病例归为嗜酸细胞浸润（Eo-inf）。在一项食管活检的研究结果中（表1），通过CD3和HE染色，还发现了数个重叠表型（LE/EoE）的病例，这种表型在之前的报道中从未出现过。值得一提的是该病在其他灵长类动物中也存在，而发生原因有待进一步明确。
6.Barrett食管是一种癌前病变吗？
Barrett食管是一种癌前病变吗？通常认为是的。但其癌变风险有多高呢？正常鳞状上皮化生被视为反流的并发症，也被视为病变进展为不典型增生和食管癌的潜在因素。近年来许多大规模流行病学研究发现Barrett食管患者的癌变风险远低于之前的预期。这些研究中的腺癌发生率约为0.12%，高级别不典型增生或腺癌的发生率为0.26%。
该研究结果改变了Barrett食管伴化生患者的推荐随访指南，将其内镜随访的间隔时间延长（最高至5年），部分
患者甚至可以避免再次检查。多数研究剔除了Barrett食管诊断后一年内新发的食管癌，以明确新发腺癌的发生率。
然而有研究却发现高达2/3的食管癌发生于Barrett食管诊断后一年内（图4）。因此，Barrett食管诊断后数月内，多次内镜复查显得尤为重要。低级别不典型增生被视为癌变的第一步，也是被研究最多的生物学标记。数个研究发
现，与无不典型增生的Barrett食管患者相比，Barrett食管伴有低级别不典型增生时的食管腺癌发生率要高5～6倍。
7.Barrett食管的药物治疗：应用何种药物？如何使用？
Barrett食管以食管鳞状上皮被化生的柱状上皮所取代为特征。研究Barrett食管的重要意义在于其是食管腺癌的最重要危险因素，近几十年来食管腺癌发病率激增，且一经诊断，预后极差。控制胃食管反流和十二指肠-胃-食管反流可以控制临床症状、促进黏膜病变愈合，预防其他并发症，药物治疗是目前最重要的方法。控制Barrett食管患者临床症状相对容易，而炎症的愈合则相对困难。需要指出的是，症状的控制并不代表患者食管的胃酸接触量达到正常。
研究表明服用缓释PPIs时，食管胃酸接触量达到正常的患者只有20%～60%（表2）。减少胃食管反流的最好方法是外科手术，但药物抑酸治疗可以达到相似效果，最可能的机制是其减少了胃酸分泌，但是需再次强调，这并不代表患者食管的胃酸接触量达到正常。化生区域上皮恢复为正常鳞状上皮细胞是Barrett食管患者治疗的一个最终目标，因其可以减少甚至消除病变恶化的风险。应用PPIs达到该目的的许多研究结果不一，一项Meta分析发现在应用1～3年的抑酸治疗后，化生上皮并未恢复。而有些研究发现病变节段的鳞状岛屿增多（图5），但无证据表明化生区域可完全恢复正常。
研究表明服用缓释PPIs时，食管胃酸接触量达到正常的患者只有20%～60%（表2）。减少胃食管反流的最好方法是外科手术，但药物抑酸治疗可以达到相似效果，最可能的机制是其减少了胃酸分泌，但是需再次强调，这并不代表患者食管的胃酸接触量达到正常。化生区域上皮恢复为正常鳞状上皮细胞是Barrett食管患者治疗的一个最终目标，因其可以减少甚至消除病变恶化的风险。应用PPIs达到该目的的许多研究结果不一，一项Meta分析发现在应用1～3年的抑酸治疗后，化生上皮并未恢复。而有些研究发现病变节段的鳞状岛屿增多（图5），但无证据表明化生区域可完全恢复正常。
部分研究者提出了对Barrett食管患者进行药物预防的概念。应用PPIs 预防疾病的进展的研究最为详尽。有证据支持将PPIs 的应用作为Barrett食管癌变的预防措施，但尚无证据表明应用比解除症状更高剂量的PPIs 会得到更好的效果。有些其他药物也被认为有预防作用，如非甾体类抗炎药中的COX-2抑制剂和阿司匹林。近期有许多关于药物预防Barrett食管癌变的实验，从临床实践角度看，阿司匹林-埃索美拉唑药物预防实验是最有前景的一个。然而目前尚无任何药物得到官方认可用来预防Barrett食管癌变。
8.食管癌前病变何时应用内镜手术治疗？
在保证可行性和安全性时，可采用内镜手术来治疗食管癌前病变。通过消融术、内镜下黏膜切除术、内镜下黏膜下剥离术或食管切除术来消除化生和不典型增生的细胞也可以避免其进展为食管癌。需要注意的是，内镜下Barrett食管的不典型增生切除治疗，不应仅切除不典型增生部分，而应切除包括周围化生区域。内镜下治疗应基于Barrett食管的大小、分期、定位、形状、环周外观及其与滑动裂孔疝的关系以及患者的基本状况，还需评价肿瘤浸润深度，局部淋巴结状态和转移扩散的情况。
图5 2例长期PPI药物治疗的Barrett食管患者的食管鳞状岛屿内镜下消融的一个统一原则是同时应用抑酸药物，因应用抑酸药物可促进黏膜愈合为正常新生鳞状上皮。理想的消融术应为仅需一次内镜干预达到完全消除化生和不典型增生且无并发症，而且保证终生不复发。HALO电极射频消融治疗Barrett食管是一种安全有效有前景的方法，可作为内镜下切除术的辅助及补充。当淋巴结转移或血液学扩散风险较低时，内镜下切除术也可用于Barrett食管或者高分化不典型增生及早期癌，并且可以评估浸润深度及淋巴结转移的风险。该方法与HALO电极射频消融联合也非常有效。
图6 目前对于Barrett食管患者的管理方法，包括对化生及不典型增生进行了切除的胃食管反流病患者
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