【食管特刊】Barrett食管和癌变的危险因素
2016-01-22 15:26 来源： 作者：
翻译 冯 诚
校译 张 军
西安交通大学第二附属医院消化内科
摘要
背景
Barrett食管，胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）的一种并发症，是食管腺癌的癌前病变。在过去几十年间，食管腺癌的发病率增加了超过7倍。关于如何进行内镜下Barrett食管的监测，潜在的GERD是否需要治疗，内镜在治疗Barrett食管中起到的作用等问题一直存在着争议。
目的
全面回顾关于Barrett食管的发病机制、诊断和治疗，讨论异型增生的意义和内镜根除治疗所扮演的角色，回顾并总结现有指南。
文献搜集
在Cochrane Library和MEDLINE中搜索从1984年4月到2013年的相关文献。同时在参考文献中挑选合适的研究和综述文章。
结果
Barrett食管癌变的危险因素包括慢性GERD、食管裂孔疝、年龄的增加、男性、白种人、抽烟和腹型肥胖。不伴有异型增生的患者每年食管癌变率在0.25%左右，伴有高度异型增生的患者年癌变率在6%左右。大量的研究证实，经过药物或手术治疗的Barrett食管患者其癌变风险与未接受治疗者差别不大。射频消融术可以显著减缓高度异型增生患者的癌变进程。
结论
对伴有多种Barrett食管癌变危险因素的患者建议行内镜监测。对不伴异型增生的Barrett食管患者建议3～5年行一次内镜检查，无论有无Barrett食管的GERD患者均建议行GERD治疗。内镜下根除治疗是高度异型增生的首选治疗，是低度异型增生的备选。对于不伴有异型增生的Barrett食管患者不建议行内镜下根除治疗。K先生有20年余严重的反流症状，平素口服埃索美拉唑，40 mg bid。最新的内镜检查示其为短节段Barrett食管伴肠化生。
定义/发病机制/诊断
Barrett食管指食管远端的鳞状上皮被柱状上皮替代的现象，是食管腺癌的癌前病变。化生是慢性炎症的一种表现，为了抵御慢性反流的损伤，柱状上皮替代受到损伤的鳞状上皮。目前认为Barrett食管是一种化生现象。
研究认为Barrett食管化生可能来自反流诱导并使得关键的转录因子进行表达，进而调控鳞状上皮转变为柱状上皮，或者通过食管干细胞（位于鳞状上皮的基底层或者黏膜层内的腺体导管）分化为柱状上皮。在大鼠的反流性食管炎模型中，化生的Barrett黏膜来自于大鼠的骨髓干细胞。最近有小鼠的研究模型暗示Barrett化生可能是来自于胃贲门处干细胞的迁移，或胃食管连接处残留的胚胎细胞的扩张。
内镜下可见食管产生柱状黏膜应首先考虑Barrett食管。对柱状黏膜活检病理证实其为肠化生，见杯状细胞即可证实其为Barrett食管。根据胃食管连接处与Barrett黏膜最远端之间的距离分为长节段（≥3 cm）或者短节段（＜3 cm）。
一般从食管远端或者贲门黏膜（即由分泌黏液的上皮细胞组成）处进行活检取材。类似于含有杯状细胞的肠化生，贲门黏膜也可以化生并具有和肠化生一样的病理特征和DNA特异性。因此，有些研究人员认为食管处的贲门黏膜也应该被认定为Barrett食管。尚不清楚食管处的贲门黏膜是否和肠化生一样具有恶变倾向。基于以上原因，美国胃肠病学会认为诊断Barrett食管必须有含杯状细胞的肠化生这一特点。
危险因素和流行病学
慢性GERD是Barrett食管的一个危险因素。长节段的Barrett食管与慢性烧心、贲门裂孔疝和反流性食管炎的关系密切。Barrett食管发病率随年龄增加而上升，尤其是超过50岁以上的人群，在儿童中则很少见到。男性的发病率是女性的2～3倍。Barrett食管在美籍非洲人中较美籍白人中少见，在亚洲人中更是罕见。肥胖，尤其是腹型肥胖与Barrett食管呈正相关性。吸烟也是一个危险因素。
Barrett黏膜的化生本身并不引起症状。Barrett食管多在患者因GERD引起的症状进行内镜检查的情况下发现。目前尚无证据证实通过内镜监测早期识别Barrett食管可以降低食管腺癌的发病率和死亡率。美国医学协会推荐将伴有多种危险因素的GERD患者列为内镜监测对象。
大量研究证实不论其有无GERD症状，大部分的Barrett食管患者中短节段较常见。
随Barrett黏膜长度的增加腺癌变的风险增加，长节段患者的恶变风险最高。但是由于短节段的患者数量远较长节段的多，因此大部分的Barrett食管恶变发生在短节段人群中。
美国的食管腺癌发病率从1973年的3.6人/百万人上升到2006年的25.6人/百万人。GERD、Barrett食管和肥胖是食管腺癌最主要的危险因素。肥胖可能通过促进GERD间接使得Barrett食管相关肿瘤的发病率增加，因此即使不伴GERD肥胖仍然是Barrett食管的一个强烈的危险因素。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori ，Hp）通过感染胃黏膜使得胃酸分泌减少，进而保护食管不被酸损伤。西方国家Hp感染率的下降也可能促进了Barrett食管相关肿瘤的发病率。二战后广泛应用的硝酸盐类化肥使得绿色蔬菜中硝酸盐含量显著上升，这也可能是食管癌的一个危险因素。
癌变风险和干预措施
最新的文献证实Barrett食管的癌变率在每年0.12%～0.33%。质子泵抑制剂（proton pump inhibitors， PPI）可以阻止Barrett食管的癌变。但是长期服用PPI会带来不少隐患，包括：1.癌变可能，①胃泌素可以刺激Barrett黏膜的增生，②细菌可将食物中硝酸盐分解为致癌的亚硝酸盐，③感染Hp使得胃黏膜萎缩导致肠化生；2.感染，①抑制胃酸的杀菌作用，②增加肠道感染、肺炎、梭菌性肠炎、小肠细菌过度生长和肝硬化者的自发性细菌性腹膜炎的风险；3.影响吸收代谢，减少维生素B12、铁、钙的吸收；4.其他，增加间质性肾炎、镜下结肠炎、降低氯吡格雷的疗效和增加食物过敏的风险。
由于抗反流手术可以避免PPI带来的风险，因此认为其是阻止癌变的一个较好措施。胃底折叠术可以控制胆酸的反流。但是抗反流手术也会带来严重的并发症，包括吞咽困难、吞气症、腹泻甚至死亡。
指南推荐伴有GERD症状和反流性食管炎的Barrett食管患者服用PPI来预防肿瘤。但是并没有特别指出不伴GERD症状或者反流性食管炎的患者是否应该接受PPI治疗。美国医学协会指南推荐不伴有异型增生的患者，每3～5年进行一次内镜检查。但是关于是否对Barrett食管患者进行内镜监测仍有很大的争议。支持者的理由包括：1.部分非随机临床试验、观察研究和电脑模型证实内镜监测可带来临床获益；2.选择性的内镜操作带来的风险较小；3.诊断带来的不良影响比起错失治疗食管癌的时机不值一提；4.部分电脑模型显示在长期的生活中监测带来良好的花费-效益比值；5.对部分患者来说内镜监测可以改善其生存率。而反对者也有其依据：1.没有临床随机对照研究证实其可以阻止食管癌的死亡率；2.部分观察研究和电脑模型研究暗示患者在内镜监测中得不到临床获益；3.内镜操作带来风险；4.Barrett食管的诊断带来不良影响（如：焦虑、生活质量下降、较高的医疗花费等）；5内镜检查增加花费；6.大量的患者从内镜监测中得不到临床获益。
非甾体类抗炎药（NSAIDs）通过抑制环氧合酶-2和激活环氧合酶抑制剂来达到预防肿瘤的效应。但是由于NSAIDs会带来一些危险的副作用，因此目前不推荐使用NSAIDs作为治疗药物来预防Barrett食管恶变。
异型增生和内镜根除治疗
异型增生目前仍是临床最有效的Barrett食管的肿瘤标志物。
高度异型增生每年约有6%的可能性发展为肿瘤。美国胃肠病学会（American Gastroenterological Association， AGA）和美国胃肠内镜协会（American Society for Gastrointestinal Endoscopy，ASGE）推荐伴有高度异型增生的Barrett食管患者接受内镜根除治疗而不是内镜监测。
内镜根除治疗对伴有淋巴结转移的肿瘤患者效果欠佳。对于局限于食管黏膜内的肿瘤（如高度异型增生和黏膜内癌），由于其淋巴结转移的风险只有1%～2%。因此对于这类患者可以推荐内镜根除治疗。对于进展到黏膜下层的患者，其淋巴结转移的风险升高至10%，因此不推荐其接受内镜治疗。总之，精确的肿瘤分期对于源于Barrett食管的早癌患者选择治疗方案至关重要。
内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection， EMR），使用圈套器或者内镜刀切除黏膜下层的部分食管黏膜。对于Barrett食管的结节病灶在行内镜切除之前应采用EMR进行T分期确定。如果EMR结果显示黏膜下受到侵袭，则不推荐进一步的内镜治疗。黏膜下层的腺癌治疗可选择化疗和外科手术相结合的方案。
内镜消融技术（radiofrequency ablation，RFA）使用光能或热能根除Barrett黏膜。治疗后，患者可以服用PPI来修复受损黏膜。有研究报道RFA对低度异型增生根除率达90.5%，高度异型增生根除率达81%，肠化生根除率达77.4%。
由于未根除的Barrett黏膜也可发生癌变，因此现在推荐内镜根除治疗的范围从肿瘤黏膜扩展到所有的Barrett食管黏膜。由于低度异型增生病理诊断差异较大且其癌变率较低，AGA和ASGE推荐对于确诊的低度异型增生患者可将RFA作为治疗的选择之一。
未来的方向？
部分RFA支持者认为即使没有明显的异型增生Barrett黏膜仍然可以癌变，而内镜监测在预防恶变的有效性上仍不确定，并且不少高质量的文章已经证实RFA在治疗异型增生方面的安全性和有效性。另一些观点是RFA应只用于伴异型增生的Barrett食管。
如果RFA没有将所有的Barrett黏膜破坏掉，残余的黏膜可能被新生的鳞状上皮覆盖。在固有层中被覆盖的化生腺体仍有恶变倾向，但是内镜检查无法发现。虽然有报道暗示RFA治疗后被覆盖的腺体发生恶变率较低，但是最新研究认为RFA治疗前后Barrett食管患者其固有层的化生腺体一直存在。
由于需要多次接受RFA治疗才能根除Barrett食管，因此RFA将产生昂贵的费用和不便。同时RFA的并发症发生率虽然很低但是不可轻视，而其在减少不伴异型增生的Barrett食管恶变的有效性方面的报道尚未见到。因此AGA不建议不伴异型增生的Barrett食管患者接受内镜根除治疗。
对K先生的建议
因此，对于本文开头提到的K先生，建议其继续服用PPI控制反流症状，不需加服其他药物。另外其应每3～5年进行一次内镜检查和活检。
点评（张军 西安交通大学医学院第二附属医院消化内科）：
本篇为临床综述，通过分析归纳近些年有关Barrett食管的临床研究和指南，从定义、危险因素、发病机制和治疗方案等多角度对Barrett食管进行了全面的回顾和总结。同时，本文采用结合临床真实病例和专家问答的新颖方式，对医疗工作者在实际治疗Barrett食管的临床中可能遇到的问题进行了详细的回答。对广大医疗工作者来说本文具有极强的指导作用，是一篇不可多得的精彩之作。
摘要
背景
Barrett食管，胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）的一种并发症，是食管腺癌的癌前病变。在过去几十年间，食管腺癌的发病率增加了超过7倍。关于如何进行内镜下Barrett食管的监测，潜在的GERD是否需要治疗，内镜在治疗Barrett食管中起到的作用等问题一直存在着争议。
目的
全面回顾关于Barrett食管的发病机制、诊断和治疗，讨论异型增生的意义和内镜根除治疗所扮演的角色，回顾并总结现有指南。
文献搜集
在Cochrane Library和MEDLINE中搜索从1984年4月到2013年的相关文献。同时在参考文献中挑选合适的研究和综述文章。
结果
Barrett食管癌变的危险因素包括慢性GERD、食管裂孔疝、年龄的增加、男性、白种人、抽烟和腹型肥胖。不伴有异型增生的患者每年食管癌变率在0.25%左右，伴有高度异型增生的患者年癌变率在6%左右。大量的研究证实，经过药物或手术治疗的Barrett食管患者其癌变风险与未接受治疗者差别不大。射频消融术可以显著减缓高度异型增生患者的癌变进程。
结论
对伴有多种Barrett食管癌变危险因素的患者建议行内镜监测。对不伴异型增生的Barrett食管患者建议3～5年行一次内镜检查，无论有无Barrett食管的GERD患者均建议行GERD治疗。内镜下根除治疗是高度异型增生的首选治疗，是低度异型增生的备选。对于不伴有异型增生的Barrett食管患者不建议行内镜下根除治疗。K先生有20年余严重的反流症状，平素口服埃索美拉唑，40 mg bid。最新的内镜检查示其为短节段Barrett食管伴肠化生。
定义/发病机制/诊断
Barrett食管指食管远端的鳞状上皮被柱状上皮替代的现象，是食管腺癌的癌前病变。化生是慢性炎症的一种表现，为了抵御慢性反流的损伤，柱状上皮替代受到损伤的鳞状上皮。目前认为Barrett食管是一种化生现象。
研究认为Barrett食管化生可能来自反流诱导并使得关键的转录因子进行表达，进而调控鳞状上皮转变为柱状上皮，或者通过食管干细胞（位于鳞状上皮的基底层或者黏膜层内的腺体导管）分化为柱状上皮。在大鼠的反流性食管炎模型中，化生的Barrett黏膜来自于大鼠的骨髓干细胞。最近有小鼠的研究模型暗示Barrett化生可能是来自于胃贲门处干细胞的迁移，或胃食管连接处残留的胚胎细胞的扩张。
内镜下可见食管产生柱状黏膜应首先考虑Barrett食管。对柱状黏膜活检病理证实其为肠化生，见杯状细胞即可证实其为Barrett食管。根据胃食管连接处与Barrett黏膜最远端之间的距离分为长节段（≥3 cm）或者短节段（＜3 cm）。
一般从食管远端或者贲门黏膜（即由分泌黏液的上皮细胞组成）处进行活检取材。类似于含有杯状细胞的肠化生，贲门黏膜也可以化生并具有和肠化生一样的病理特征和DNA特异性。因此，有些研究人员认为食管处的贲门黏膜也应该被认定为Barrett食管。尚不清楚食管处的贲门黏膜是否和肠化生一样具有恶变倾向。基于以上原因，美国胃肠病学会认为诊断Barrett食管必须有含杯状细胞的肠化生这一特点。
危险因素和流行病学
慢性GERD是Barrett食管的一个危险因素。长节段的Barrett食管与慢性烧心、贲门裂孔疝和反流性食管炎的关系密切。Barrett食管发病率随年龄增加而上升，尤其是超过50岁以上的人群，在儿童中则很少见到。男性的发病率是女性的2～3倍。Barrett食管在美籍非洲人中较美籍白人中少见，在亚洲人中更是罕见。肥胖，尤其是腹型肥胖与Barrett食管呈正相关性。吸烟也是一个危险因素。
Barrett黏膜的化生本身并不引起症状。Barrett食管多在患者因GERD引起的症状进行内镜检查的情况下发现。目前尚无证据证实通过内镜监测早期识别Barrett食管可以降低食管腺癌的发病率和死亡率。美国医学协会推荐将伴有多种危险因素的GERD患者列为内镜监测对象。
大量研究证实不论其有无GERD症状，大部分的Barrett食管患者中短节段较常见。
随Barrett黏膜长度的增加腺癌变的风险增加，长节段患者的恶变风险最高。但是由于短节段的患者数量远较长节段的多，因此大部分的Barrett食管恶变发生在短节段人群中。
美国的食管腺癌发病率从1973年的3.6人/百万人上升到2006年的25.6人/百万人。GERD、Barrett食管和肥胖是食管腺癌最主要的危险因素。肥胖可能通过促进GERD间接使得Barrett食管相关肿瘤的发病率增加，因此即使不伴GERD肥胖仍然是Barrett食管的一个强烈的危险因素。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori ，Hp）通过感染胃黏膜使得胃酸分泌减少，进而保护食管不被酸损伤。西方国家Hp感染率的下降也可能促进了Barrett食管相关肿瘤的发病率。二战后广泛应用的硝酸盐类化肥使得绿色蔬菜中硝酸盐含量显著上升，这也可能是食管癌的一个危险因素。
癌变风险和干预措施
最新的文献证实Barrett食管的癌变率在每年0.12%～0.33%。质子泵抑制剂（proton pump inhibitors， PPI）可以阻止Barrett食管的癌变。但是长期服用PPI会带来不少隐患，包括：1.癌变可能，①胃泌素可以刺激Barrett黏膜的增生，②细菌可将食物中硝酸盐分解为致癌的亚硝酸盐，③感染Hp使得胃黏膜萎缩导致肠化生；2.感染，①抑制胃酸的杀菌作用，②增加肠道感染、肺炎、梭菌性肠炎、小肠细菌过度生长和肝硬化者的自发性细菌性腹膜炎的风险；3.影响吸收代谢，减少维生素B12、铁、钙的吸收；4.其他，增加间质性肾炎、镜下结肠炎、降低氯吡格雷的疗效和增加食物过敏的风险。
由于抗反流手术可以避免PPI带来的风险，因此认为其是阻止癌变的一个较好措施。胃底折叠术可以控制胆酸的反流。但是抗反流手术也会带来严重的并发症，包括吞咽困难、吞气症、腹泻甚至死亡。
指南推荐伴有GERD症状和反流性食管炎的Barrett食管患者服用PPI来预防肿瘤。但是并没有特别指出不伴GERD症状或者反流性食管炎的患者是否应该接受PPI治疗。美国医学协会指南推荐不伴有异型增生的患者，每3～5年进行一次内镜检查。但是关于是否对Barrett食管患者进行内镜监测仍有很大的争议。支持者的理由包括：1.部分非随机临床试验、观察研究和电脑模型证实内镜监测可带来临床获益；2.选择性的内镜操作带来的风险较小；3.诊断带来的不良影响比起错失治疗食管癌的时机不值一提；4.部分电脑模型显示在长期的生活中监测带来良好的花费-效益比值；5.对部分患者来说内镜监测可以改善其生存率。而反对者也有其依据：1.没有临床随机对照研究证实其可以阻止食管癌的死亡率；2.部分观察研究和电脑模型研究暗示患者在内镜监测中得不到临床获益；3.内镜操作带来风险；4.Barrett食管的诊断带来不良影响（如：焦虑、生活质量下降、较高的医疗花费等）；5内镜检查增加花费；6.大量的患者从内镜监测中得不到临床获益。
非甾体类抗炎药（NSAIDs）通过抑制环氧合酶-2和激活环氧合酶抑制剂来达到预防肿瘤的效应。但是由于NSAIDs会带来一些危险的副作用，因此目前不推荐使用NSAIDs作为治疗药物来预防Barrett食管恶变。
异型增生和内镜根除治疗
异型增生目前仍是临床最有效的Barrett食管的肿瘤标志物。
高度异型增生每年约有6%的可能性发展为肿瘤。美国胃肠病学会（American Gastroenterological Association， AGA）和美国胃肠内镜协会（American Society for Gastrointestinal Endoscopy，ASGE）推荐伴有高度异型增生的Barrett食管患者接受内镜根除治疗而不是内镜监测。
内镜根除治疗对伴有淋巴结转移的肿瘤患者效果欠佳。对于局限于食管黏膜内的肿瘤（如高度异型增生和黏膜内癌），由于其淋巴结转移的风险只有1%～2%。因此对于这类患者可以推荐内镜根除治疗。对于进展到黏膜下层的患者，其淋巴结转移的风险升高至10%，因此不推荐其接受内镜治疗。总之，精确的肿瘤分期对于源于Barrett食管的早癌患者选择治疗方案至关重要。
内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection， EMR），使用圈套器或者内镜刀切除黏膜下层的部分食管黏膜。对于Barrett食管的结节病灶在行内镜切除之前应采用EMR进行T分期确定。如果EMR结果显示黏膜下受到侵袭，则不推荐进一步的内镜治疗。黏膜下层的腺癌治疗可选择化疗和外科手术相结合的方案。
内镜消融技术（radiofrequency ablation，RFA）使用光能或热能根除Barrett黏膜。治疗后，患者可以服用PPI来修复受损黏膜。有研究报道RFA对低度异型增生根除率达90.5%，高度异型增生根除率达81%，肠化生根除率达77.4%。
由于未根除的Barrett黏膜也可发生癌变，因此现在推荐内镜根除治疗的范围从肿瘤黏膜扩展到所有的Barrett食管黏膜。由于低度异型增生病理诊断差异较大且其癌变率较低，AGA和ASGE推荐对于确诊的低度异型增生患者可将RFA作为治疗的选择之一。
未来的方向？
部分RFA支持者认为即使没有明显的异型增生Barrett黏膜仍然可以癌变，而内镜监测在预防恶变的有效性上仍不确定，并且不少高质量的文章已经证实RFA在治疗异型增生方面的安全性和有效性。另一些观点是RFA应只用于伴异型增生的Barrett食管。
如果RFA没有将所有的Barrett黏膜破坏掉，残余的黏膜可能被新生的鳞状上皮覆盖。在固有层中被覆盖的化生腺体仍有恶变倾向，但是内镜检查无法发现。虽然有报道暗示RFA治疗后被覆盖的腺体发生恶变率较低，但是最新研究认为RFA治疗前后Barrett食管患者其固有层的化生腺体一直存在。
由于需要多次接受RFA治疗才能根除Barrett食管，因此RFA将产生昂贵的费用和不便。同时RFA的并发症发生率虽然很低但是不可轻视，而其在减少不伴异型增生的Barrett食管恶变的有效性方面的报道尚未见到。因此AGA不建议不伴异型增生的Barrett食管患者接受内镜根除治疗。
对K先生的建议
因此，对于本文开头提到的K先生，建议其继续服用PPI控制反流症状，不需加服其他药物。另外其应每3～5年进行一次内镜检查和活检。
点评（张军 西安交通大学医学院第二附属医院消化内科）：
本篇为临床综述，通过分析归纳近些年有关Barrett食管的临床研究和指南，从定义、危险因素、发病机制和治疗方案等多角度对Barrett食管进行了全面的回顾和总结。同时，本文采用结合临床真实病例和专家问答的新颖方式，对医疗工作者在实际治疗Barrett食管的临床中可能遇到的问题进行了详细的回答。对广大医疗工作者来说本文具有极强的指导作用，是一篇不可多得的精彩之作。
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