【食管特刊】一项关于质子泵抑制剂降低Barrett食管癌变风险的队列研究
2016-02-04 17:28 来源： 作者：
翻译 王树玲
校译 柏 愚
第二军医大学附属长海医院消化内科
背景和目的
Barrett食管（Barrett esophagus，BE）是指食管下端的鳞状上皮被化生的柱状上皮所替代的病理现象。BE可进展为食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）。每年约有0.5%的BE会发展为EAC。预防BE发展为EAC的措施主要包括抑酸治疗及内镜复查时早期发现EAC等，但研究表明，食管酸暴露可加速BE的进展并且促使其向EAC的方向发展，因此抑酸治疗是BE患者的主要治疗手段，但是目前尚不明确抑酸治疗是否可预防BE癌变。本研究旨在探讨抑酸治疗是否可以降低BE癌变的风险。
方法
研究设计：该项多中心前瞻性队列研究入选2003年11月～2004年12月在荷兰3家教学医院和12家地区医院就诊的540例BE患者。所有的BE均有病理证据证实存在肠腺化生。排除标准：BE长度＜2 cm；有抗反流手术史；伴高度不典型增生（high-grade dysplasia，HGD）或EAC。HGD或EAC的发生例数通过随访获得。
内镜随访：伴或不伴有不典型增生的BE患者进行内镜复查并取活检的时间间隔分别为1年或3年，同时每次随访时均需患者完成一份涉及人口学因素、身高、体重、吸烟、饮酒、症状和用药等情况的调查问卷。
组织学检查：病理标本先后由本院病理学家及胃肠病理学专家进行分级，若两者意见不统一，则由另一位胃肠病理学专家进行分级，直到至少两位病理学家得出一致结论。如果仍存在争议，则由病理学专家小组讨论达成共识，作出最终诊断。
服用药物：每次随访时收集所用药物的剂量、时间等信息，并将信息与药房记录进行核对；若患者随访期间应用非处方药还需完成相应的调查问卷。入组时，根据质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）和H2受体拮抗剂（histamine-2 receptor antagonists，H2RA）服用时间分为当前用药患者（服药时间＞1个月）、既往用药患者（入组前服药时间＞1个月）、未使用药物患者（服药时间＜1个月）。在随访过程中，分为服用PPI患者和服用H2RA患者两大类。
伦理：本研究已经通过伊拉斯姆斯大学医学中心伦理委员会以及其余参与研究医院的伦理审查，并已签署相关知情同意书。
数据分析：采用时间依赖性Cox回归模型建模。采用SPSS19.0软件进行数据统计分析。
结果
患者特征：本研究包括540例患者，平均随访时间为5.2年。随访期间有28例患者发展为HGD，12例发展为EAC。H2RA作用：H2RA对BE患者的癌变风险无影响。
PPI作用：数据分析表明，入组时已服用PPI及随访期间服用PPI均可降低BE癌变的风险，其风险比（HR ）和95%置信区间（95%CI ）分别为（HR ，0.41；95%CI ，0.18～0.93）和（HR ，0.21；95%CI ，0.07～0.66），此外长期使用PPI（P＜0.001）以及在随访期间＞90%的时间服用PPI（HR ，0.24；95%CI ，0.08～0.71）被认为是BE癌变的保护性因素，但是与PPI的种类（log rank P =0.075）和剂量（HR，1.27；95%CI ，0.64～2.49）无关。此外，本研究发现PPI可以减少食管炎的发生率（Friedman P ≤0.001），但是不能改变BE病变的长度（Friedman P=0.179）。
讨论/结论
讨论：Spechler SJ等的研究表明20%的BE患者在应用PPI的过程中仍存在病理性酸反流，由于反流的酸性物质可刺激食管上皮细胞增殖，从而有可能诱导其发生癌变，因此PPI可降低BE癌变的风险但是并不能完全阻断BE的癌变过程。Ouatu-Lascar等认为长节段BE和食管炎是BE癌变的危险因素，本研究发现应用PPI可以降低食管炎的发生率但是并不会影响BE长度，因此进一步证明PPI可降低BE癌变的风险，但是并不能诱导BE的消退。
有研究发现PPI可增加BE患者发生EAC的风险，但是这个结论与使用PPI的指征这个混杂因素有关，实际上使用PPI治疗的潜在病因，而不是PPI本身，更有可能是发生EAC的危险因素。
本研究弥补了既往相关研究样本量小的不足，同时进行了时间依赖性的相关分析。但是本研究中也存在一些不足之处：第一，未使用PPI的BE例数较少；第二，本研究中BE长度＞2 cm，因此本结论是否适用于短节段BE患者尚不清楚；第三，本研究仍可能存在某些不可控的混杂因素，此外，虽然本研究已经考虑到食管炎这个因素，但是反流性食管炎在EAC的发生过程中的具体作用尚不清楚；第四，随访期间患者可获知内镜及病理检查的结果，这可能会影响其用药情况和生活方式，从而对研究结果产生影响。
结论
本项大型前瞻性队列研究表明PPI与BE患者癌变风险降低有关，并且这种保护作用随着用药时间的延长和患者依从性的提高而逐渐增强。
点评（柏愚 第二军医大学附属长海医院消化内科）：
这项荷兰的大样本量前瞻性队列研究根据其远期随访的结果，说明了PPI可能对BE的癌变有保护作用，不过中国的BE患者大多数为短节段BE，癌变风险较长节段BE要小。另外，该研究并非随机对照研究，其结果只能说明PPI与BE患者癌变风险降低有关，但不能证实癌变风险降低是由PPI这一单因素所导致的。因此该研究的结果是否适用于我国BE患者尚有待进一步的研究。
背景和目的
Barrett食管（Barrett esophagus，BE）是指食管下端的鳞状上皮被化生的柱状上皮所替代的病理现象。BE可进展为食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）。每年约有0.5%的BE会发展为EAC。预防BE发展为EAC的措施主要包括抑酸治疗及内镜复查时早期发现EAC等，但研究表明，食管酸暴露可加速BE的进展并且促使其向EAC的方向发展，因此抑酸治疗是BE患者的主要治疗手段，但是目前尚不明确抑酸治疗是否可预防BE癌变。本研究旨在探讨抑酸治疗是否可以降低BE癌变的风险。
方法
研究设计：该项多中心前瞻性队列研究入选2003年11月～2004年12月在荷兰3家教学医院和12家地区医院就诊的540例BE患者。所有的BE均有病理证据证实存在肠腺化生。排除标准：BE长度＜2 cm；有抗反流手术史；伴高度不典型增生（high-grade dysplasia，HGD）或EAC。HGD或EAC的发生例数通过随访获得。
内镜随访：伴或不伴有不典型增生的BE患者进行内镜复查并取活检的时间间隔分别为1年或3年，同时每次随访时均需患者完成一份涉及人口学因素、身高、体重、吸烟、饮酒、症状和用药等情况的调查问卷。
组织学检查：病理标本先后由本院病理学家及胃肠病理学专家进行分级，若两者意见不统一，则由另一位胃肠病理学专家进行分级，直到至少两位病理学家得出一致结论。如果仍存在争议，则由病理学专家小组讨论达成共识，作出最终诊断。
服用药物：每次随访时收集所用药物的剂量、时间等信息，并将信息与药房记录进行核对；若患者随访期间应用非处方药还需完成相应的调查问卷。入组时，根据质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）和H2受体拮抗剂（histamine-2 receptor antagonists，H2RA）服用时间分为当前用药患者（服药时间＞1个月）、既往用药患者（入组前服药时间＞1个月）、未使用药物患者（服药时间＜1个月）。在随访过程中，分为服用PPI患者和服用H2RA患者两大类。
伦理：本研究已经通过伊拉斯姆斯大学医学中心伦理委员会以及其余参与研究医院的伦理审查，并已签署相关知情同意书。
数据分析：采用时间依赖性Cox回归模型建模。采用SPSS19.0软件进行数据统计分析。
结果
患者特征：本研究包括540例患者，平均随访时间为5.2年。随访期间有28例患者发展为HGD，12例发展为EAC。H2RA作用：H2RA对BE患者的癌变风险无影响。
PPI作用：数据分析表明，入组时已服用PPI及随访期间服用PPI均可降低BE癌变的风险，其风险比（HR ）和95%置信区间（95%CI ）分别为（HR ，0.41；95%CI ，0.18～0.93）和（HR ，0.21；95%CI ，0.07～0.66），此外长期使用PPI（P＜0.001）以及在随访期间＞90%的时间服用PPI（HR ，0.24；95%CI ，0.08～0.71）被认为是BE癌变的保护性因素，但是与PPI的种类（log rank P =0.075）和剂量（HR，1.27；95%CI ，0.64～2.49）无关。此外，本研究发现PPI可以减少食管炎的发生率（Friedman P ≤0.001），但是不能改变BE病变的长度（Friedman P=0.179）。
讨论/结论
讨论：Spechler SJ等的研究表明20%的BE患者在应用PPI的过程中仍存在病理性酸反流，由于反流的酸性物质可刺激食管上皮细胞增殖，从而有可能诱导其发生癌变，因此PPI可降低BE癌变的风险但是并不能完全阻断BE的癌变过程。Ouatu-Lascar等认为长节段BE和食管炎是BE癌变的危险因素，本研究发现应用PPI可以降低食管炎的发生率但是并不会影响BE长度，因此进一步证明PPI可降低BE癌变的风险，但是并不能诱导BE的消退。
有研究发现PPI可增加BE患者发生EAC的风险，但是这个结论与使用PPI的指征这个混杂因素有关，实际上使用PPI治疗的潜在病因，而不是PPI本身，更有可能是发生EAC的危险因素。
本研究弥补了既往相关研究样本量小的不足，同时进行了时间依赖性的相关分析。但是本研究中也存在一些不足之处：第一，未使用PPI的BE例数较少；第二，本研究中BE长度＞2 cm，因此本结论是否适用于短节段BE患者尚不清楚；第三，本研究仍可能存在某些不可控的混杂因素，此外，虽然本研究已经考虑到食管炎这个因素，但是反流性食管炎在EAC的发生过程中的具体作用尚不清楚；第四，随访期间患者可获知内镜及病理检查的结果，这可能会影响其用药情况和生活方式，从而对研究结果产生影响。
结论
本项大型前瞻性队列研究表明PPI与BE患者癌变风险降低有关，并且这种保护作用随着用药时间的延长和患者依从性的提高而逐渐增强。
点评（柏愚 第二军医大学附属长海医院消化内科）：
这项荷兰的大样本量前瞻性队列研究根据其远期随访的结果，说明了PPI可能对BE的癌变有保护作用，不过中国的BE患者大多数为短节段BE，癌变风险较长节段BE要小。另外，该研究并非随机对照研究，其结果只能说明PPI与BE患者癌变风险降低有关，但不能证实癌变风险降低是由PPI这一单因素所导致的。因此该研究的结果是否适用于我国BE患者尚有待进一步的研究。
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