【食管特刊】抑酸治疗对胃食管反流病患者慢性咳嗽症状的疗效
2016-02-19 11:27 来源： 作者：
翻译 王树玲
讨论
Smith等研究了慢性咳嗽患者对GERD治疗措施疗效不佳的原因，发现48%的患者反流症状出现在咳嗽之前，而56%的患者咳嗽症状出现在反流之前，有32%的患者同时存在咳嗽和反流症状，Smith认为反流可以诱导咳嗽的发生，咳嗽同样可以诱导反流的发生，其机制可能与咳嗽通过中枢神经系统引起一过性食管下括约肌松弛有关。而且，研究发现很多慢性咳嗽的患者存在酸反流和弱酸反流的现象，食管炎还可使提高咳嗽反射敏感性、降低咳嗽阈值。这些因素之间的相互作用引起咳嗽反射的敏感性增高，成为胃食管反流性咳嗽发生的重要机制。
通过上述研究可知，一方面，慢性咳嗽可诱导酸反流从而产生病理性酸暴露，另一方面慢性咳嗽可由酸反流引起，也可由其他因素引起，所以并非所有的慢性咳嗽对抑酸治疗都有反应。由酸反流引起的慢性咳嗽患者即使接受抑酸治疗仍存在弱酸反流，由于咳嗽反射敏感性的增高，残存的弱酸反流仍可引起患者咳嗽。由于这些因素的存在，当以病理性酸暴露作为慢性咳嗽患者仅有的共同入选标准时，抑酸剂的疗效就会下降。相反，像Smith一样选取反流症状出现在慢性咳嗽之前的患者为研究对象时，抑酸剂的治疗效果就会有所提高。此外，Hersh等的研究发现，抗反流手术由于可同时降低酸反流和弱酸反流，因此其对慢性咳嗽的治疗同样有效，但是其不足之处在于缺乏对照组。
结论
校译 柏 愚
第二军医大学附属长海医院消化内科
方法
结果
有病理性食管酸暴露的慢性咳嗽患者： 在这6 个数据集中， 服用雷尼替丁患者的治疗增益最低， 而服用PPI 的5 个数据集显示可获得较大的治疗增益（12.5%～35.8%）。在这5个数据集中，疗程为8周的3个数据集所报道的治疗增益高于疗程为12周的2个数据集。
无病理性食管酸暴露的慢性咳嗽患者：在服用埃索美拉唑40 mg，bid，12周和16周后所获得的最低治疗增益分别为8.6%、0，而且这两项研究中均未纳入烧心患者。
安慰剂对慢性咳嗽的治疗效果： 在7个数据集中，安慰剂组的平均治疗增益为13.8%。治疗增益最高者为Shaheen等进行的临床试验（35.8%），其中仅纳入有病理性食管酸暴露的慢性咳嗽患者；在以无病理性食管酸暴露的慢性咳嗽患者为研究对象的临床试验中，安慰剂组的治疗增益为29.5%，与Shaheen的结果接近。但是以病理性食管酸暴露的慢性咳嗽患者为研究对象的5个数据集中，安慰剂组的治疗增益低于以无病理性食管酸暴露的慢性咳嗽患者为研究对象的2个数据集。
背景和目的
慢性咳嗽是指超过8周以上的咳嗽，数据显示慢性咳嗽可影响11%～20%的成年人，严重影响患者的生活质量，造成巨大的社会经济负担。流行病学和生理学研究表明慢性咳嗽与胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease ,GERD）密切相关。但是，引起慢性咳嗽的病因复杂多样，反流性食管炎相关慢性咳嗽的诊断相对困难，且很多临床试验均为阴性结果，因此目前尚无充分证据表明抑酸治疗对不明原因的慢性咳嗽有效，本篇系统评价的目的在于评估抑酸治疗对慢性咳嗽的疗效，特别关注有胃食管反流客观证据与无胃食管反流客观证据的临床研究的结果。
方法
系统检索P u b M e d 和E m b a s e 数据库，截止日期为2011 年8 月20 日， 同时检索了2008～2011年的美国消化疾病周、欧洲消化疾病周的文章和摘要。纳入标准：报告了慢性咳嗽对抗反流治疗的反应，采用安慰剂对照的临床试验，而且这些临床试验均采用pH监测对慢性咳嗽进行分类。提取相关信息形成相应的数据集，并计算其相应的治疗增益。
结果
按上述标准共纳入9项随机对照试验，患者均接受了抑酸治疗，其中8项研究使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI），1项使用雷尼替丁。各项试验对慢性咳嗽的评价方法也有所不同；样本量在15～40例，安慰剂和抑酸剂组的患者数量分别在7～19例和8～22例。有2项试验发现抑酸治疗对慢性咳嗽具有显著疗效，这两项试验均采取交叉设计，抑酸疗程均为8周，且慢性咳嗽患者都存在病理性食管酸暴露，有显著统计学意义的治疗反应都是在交叉设计试验的第一阶段获得。此外，1项抑酸疗程为8周的非交叉设计试验也表明抑酸治疗有改善患者咳嗽分数的趋势。在没有发现明确治疗效果的6项试验中，其中有5项试验的疗程是12周，3项试验纳入了无病理性食管酸
暴露的患者，2项排除了伴有烧心症状的患者。通过计算这6项试验的治疗增益，共获得7个数据集（Shaheen等研究中分别报道了有/无病理性酸暴露患者的相关数据），其中1个数据集提示无治疗增益，另外6个数据集的治疗增益为8.6%～35.8%。有病理性食管酸暴露的患者PPI对慢性咳嗽的治疗增益（12.5%～35.8%）高于无病理性食管酸暴露的患者（0～8.6%）。
有病理性食管酸暴露的慢性咳嗽患者： 在这6 个数据集中， 服用雷尼替丁患者的治疗增益最低， 而服用PPI 的5 个数据集显示可获得较大的治疗增益（12.5%～35.8%）。在这5个数据集中，疗程为8周的3个数据集所报道的治疗增益高于疗程为12周的2个数据集。
无病理性食管酸暴露的慢性咳嗽患者：在服用埃索美拉唑40 mg，bid，12周和16周后所获得的最低治疗增益分别为8.6%、0，而且这两项研究中均未纳入烧心患者。
安慰剂对慢性咳嗽的治疗效果： 在7个数据集中，安慰剂组的平均治疗增益为13.8%。治疗增益最高者为Shaheen等进行的临床试验（35.8%），其中仅纳入有病理性食管酸暴露的慢性咳嗽患者；在以无病理性食管酸暴露的慢性咳嗽患者为研究对象的临床试验中，安慰剂组的治疗增益为29.5%，与Shaheen的结果接近。但是以病理性食管酸暴露的慢性咳嗽患者为研究对象的5个数据集中，安慰剂组的治疗增益低于以无病理性食管酸暴露的慢性咳嗽患者为研究对象的2个数据集。
讨论
2006年美国胸科医师学会发布的临床指南指出，可通过调整饮食、使用抗酸剂、H2受体拮抗剂、促动力药、PPI以及抗反流手术来改善或治愈反流性咳嗽综合征，但是却没有得到对照试验的证实，其中一个主要原因是各项研究的样本量过小。
Smith等研究了慢性咳嗽患者对GERD治疗措施疗效不佳的原因，发现48%的患者反流症状出现在咳嗽之前，而56%的患者咳嗽症状出现在反流之前，有32%的患者同时存在咳嗽和反流症状，Smith认为反流可以诱导咳嗽的发生，咳嗽同样可以诱导反流的发生，其机制可能与咳嗽通过中枢神经系统引起一过性食管下括约肌松弛有关。而且，研究发现很多慢性咳嗽的患者存在酸反流和弱酸反流的现象，食管炎还可使提高咳嗽反射敏感性、降低咳嗽阈值。这些因素之间的相互作用引起咳嗽反射的敏感性增高，成为胃食管反流性咳嗽发生的重要机制。
通过上述研究可知，一方面，慢性咳嗽可诱导酸反流从而产生病理性酸暴露，另一方面慢性咳嗽可由酸反流引起，也可由其他因素引起，所以并非所有的慢性咳嗽对抑酸治疗都有反应。由酸反流引起的慢性咳嗽患者即使接受抑酸治疗仍存在弱酸反流，由于咳嗽反射敏感性的增高，残存的弱酸反流仍可引起患者咳嗽。由于这些因素的存在，当以病理性酸暴露作为慢性咳嗽患者仅有的共同入选标准时，抑酸剂的疗效就会下降。相反，像Smith一样选取反流症状出现在慢性咳嗽之前的患者为研究对象时，抑酸剂的治疗效果就会有所提高。此外，Hersh等的研究发现，抗反流手术由于可同时降低酸反流和弱酸反流，因此其对慢性咳嗽的治疗同样有效，但是其不足之处在于缺乏对照组。
结论
抑酸治疗在慢性咳嗽患者治疗中的作用不容忽视。但是数据表明在评价抑酸治疗对慢性咳嗽的疗效时，需事先对患者进行严格的筛选，以确定哪些人群对抑酸治疗有较好的反应，只有这样才有希望解决慢性咳嗽这个临床难题。
点评（柏愚 第二军医大学附属长海医院消化内科）：
原因不明慢性咳嗽的临床处理一直较为棘手，早期的研究认为胃食管反流可能会刺激下咽部，诱导慢性炎症，从而导致患者出现咳嗽等症状，但是采用PPI治疗慢性咳嗽的临床研究结论不一，这可能与各项研究入选患者存在较大的异质性有关。该项荟萃分析通过总结既往的高质量随机对照研究，发现咳嗽与反流之间的关系可能互为因果，而有无病理性酸暴露是预测患者是否对PPI治疗有反应的重要因素。这提示我们今后使用PPI治疗慢性咳嗽前，事先进行pH监测明确患者是否存在病理性食管酸暴露，将有助于选择合适的治疗人群。
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