一、我国H.pylori对抗菌药物的耐药情况

H.pylori对抗菌药物耐药是其根除失败的主要原因。我国H.pylori耐药率迅速增长与抗菌药物消费量增加有关。2008至2010年间，用E-test方法对我国4大城市进行耐药分析显示，H.pylori对甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、四环素的耐药率分别为69.7%，37.8%，4.9%，2.3%。上海的一项使用琼脂稀释法的研究显示，2000至2009年，H.pylori对克拉霉素的耐药率从8.6%上升到20.7%，对左氧氟沙星的耐药率从10.3%上升到32.5%，对甲硝唑的耐药率虽高但相对稳定（40%至50%），未发现对阿莫西林和呋喃唑酮耐药的菌株，仅1株菌株（于2005年分离）对四环素耐药。同期北京的一项使用E-test方法的研究显示，2000至2009年，H.pylori对克拉霉素的耐药率从14.8%上升到65.4%，对甲硝唑的耐药率从38.9%上升到78.8%，对氟喹诺酮的耐药率从27.1%上升到63.5%，对阿莫西林和四环素的耐药率（分别为0.3%和1.2%）较低。我国标准三联方案、10d序贯疗法、左氧氟沙星三联方案的疗效均欠满意，伴同疗法的资料缺乏。

二、铋剂的特点

不同剂型的铋剂溶解度、药物代谢动力学、抗菌作用不同。胶体次枸橼酸铋（colloidal bismuth subcitrate，CBS）治疗Shay鼠的溃疡有效，而非胶体制剂，如水杨酸亚铋、次碳酸铋、次硝酸铋则无此作用。在治疗H.pylori感染中，铋剂作为局部抗菌剂，作用机制复杂，可能与抑制蛋白质和细胞壁 合成、抑制细胞膜功能、抑制ATP生成有关，也可能通过抑制细菌三羧酸循环中延胡索酸酶来发挥作用。铋剂耐药鲜有报道。铋剂与抗菌药物有协同效应。商品化的铋剂均具有抗H.pylori活性。20世纪70年代在欧洲，因长时间、高剂量使用铋剂而发生了铋剂相关脑病并导致了严重的后果，在法国和日本被禁用。目前使用的铋剂是不易溶解的无机盐，全身吸收很少（＜1%），且用于根除H.pylori的铋剂剂量小、疗程短，其血液浓度远低于50mg/L的中毒阈值，不会导致神经中毒，最常见的不良反应是黑便。

三、含铋剂方案的变革和来自西方的经验

铋剂、甲硝唑和四环素组成的三联方案是第一个有效的H.pylori根除方案，但其在甲硝唑耐药患者中的根除率很低，在该三联方案的基础上加用PPI、提高甲硝唑的剂量、延长疗程至10d以上（以14d为佳）可明显提高根除率。抗菌药物的剂量和疗程是决定治疗结果的关键因素，使用大剂量甲硝唑可部分克服耐药。在甲硝唑高度耐药地区，疗程10至14d（以14d为佳）、1d4次的含铋剂四联方案可获较好疗效。国外已有将铋剂、四环素、甲硝唑置于同一胶囊中的制剂，该制剂加PPI组成的10d四联方案在欧洲多中心大样本研究中的按方案（per-protocol，PP）分析根除率为93%，按ITT分析根除率为80%，而作为对照的标准三联方案的7d根除率仅分别为70%和55%。

四、含铋剂四联方案在我国的使用情况

1、经典含铋剂四联方案（即PPI、铋剂、甲硝唑和四环素方案）：含铋剂经典四联方案在我国大陆地区的疗效与甲硝唑耐药率超过40%的西方国家和地区一致，即仅在疗程长、剂量足时方疗效好。一项来自于上海的研究显示，7d胶体次枸橼酸铋（20mg，2次/d）、四环素（1500mg/d）、甲硝唑（1200mg/d）的疗效不理想，ITT分析根除率为79.1%，PP分析根除率为82.9%，若疗程延长至10d，则ITT分析根除率为88.9%，PP分析根除率为90.9%。一项采用枸橼酸铋钾（220mg，2次/d）、四环素（2250mg/d）、甲硝唑（1500mg/d）的ITT分析和PP分析根除率分别为76.7%和83.3%。另一项研究采用枸橼酸铋钾（220mg，2次/d）、四环素（3g/d)、甲硝唑（800mg/d），疗效也不理想，ITT分析和PP分析根除率分别为59.5%和64.1%。一项疗程为2周的研究显示，含枸橼酸铋钾（220mg，2次/d）、四环素（2000mg/d)、甲硝唑（1600mg/d）的四联方案疗效较为理想，ITT分析和PP分析根除率分别为87.9%和93.1%。在该补救根除方案研究中，甲硝唑的耐药率高达96.8%，未发现对四环素耐药的菌株。这些结果表明，大剂量甲硝唑可在一定程度上克服耐药，提高根除率；延长疗程至14d可获更高的根除率。

2、含铋剂-呋喃唑酮的四联方案：呋喃唑酮是一种单胺氧化酶抑制剂，具广谱抗菌活性，其主要机制是通过干扰细菌体内氧化还原酶系统，使细菌代谢紊乱，在H.pylori被发现前在我国即已被用于治疗溃疡性疾病。因其价格低廉和耐药率极低，近几年的中国共识报告都推荐将呋喃唑酮用于治疗H.pylori感染。2009年的一项研究显示，1周和2周含呋喃唑酮（100mg，2次/d）、阿莫西林的四联方案的ITT分析根除率分别为70%和85%，在2周方案中，若将呋喃唑酮的剂量提高至3次/d，每次100mg，其ITT分析根除率为90%。增加呋喃唑酮剂量，延长疗程至14d，可提高H.pylori根除率。2011年的一项全国多中心随机对照临床试验使用阿莫西林（1.0g，2次/d）和呋喃唑酮（100mg，2次/d），结果显示10d方案的根除率（ITT分析和PP分析根除率分别为86.9%和91.3%）高于7d方案（ITT分析和PP分析根除率分别为82.8%和88.9%)。另一项较大样本的单中心随机研究显示使用，2周大剂量阿莫西林（1g，3次/d）和呋喃唑酮（0.1g，3次/d）可获更好的疗效（ITT分析和PP分析根除率分别为95.2%和99.0%），含呋喃唑酮方案的根除率高于不含呋喃唑酮方案。我国阿莫西林和呋喃唑酮的耐药率极低，因此期望含这些药物的方案可获较好的H.pylori根除疗效。

3、含铋剂和克拉霉素的四联方案：加用铋剂可提高7d三联H.pylori根除方案的根除率。2010年上海的一项研究比较7和14d经典三联方案加铋剂组成的四联方案的疗效，结果显示以后者为优。该研究中克拉霉素的耐药率为18.0%，提示或许铋剂和阿莫西林合用在该地区可获满意疗效，但该推测尚待进一步验证。一项在我国4个城市8个地点进行的随机开放临床试验比较了10d经典三联方案（克拉霉素、阿莫西林和PPI）基础上加铋剂或伊卡倍特钠的疗效，结果显示平均根除率仅为68.2%，上海地区的根除率（81.3%）高于西安地区（50.0%），该研究未检测抗菌药物耐药率，推测克拉霉素耐药差异是造成该方案疗效差异的原因。在克拉霉素耐药地区，其作为经验用药应受限制。

4、其他含铋剂方案：有研究显示，14d含左氧氟沙星（100mg，1次/d）和阿莫西林的四联方案可获较好的疗效，H.pylori根除率为94.6%。另一项包含左氧氟沙星（500mg，2次/d）和阿莫西林的10d方案根除率为83.3%。提示疗程与此方案的疗效可能有关。一项研究予多次治疗失败者四环素、阿莫西林和呋喃唑酮中任意2种抗菌药物的组合，并以经典铋剂四联方案作对照，结果显示4种方案的根除率均在90%以上，其中含阿莫西林和呋喃唑酮的方案根除率（95%）最高，含呋喃唑酮的方案根除率高于不含呋喃唑酮的方案，含四环素的方案不良反应较多。提示对于多次治疗失败的患者，可根据患者用药史和当地细菌耐药谱选择耐药率低的抗菌药物进行治疗。

五、结语

我国H.pylori对抗菌药物的耐药率呈上升趋势；克拉霉素和氟喹诺酮类药物的耐药率较高，已经达到了限制其经验性使用的阈值；甲硝唑的耐药率也很高，治疗时应予足够剂量和疗程。四环素、呋喃唑酮、阿莫西林的耐药率低，可作为我国H.pylori根除治疗方案中的优先选择药物。在选择H.pylori根除方案时应注意：一个最优方案加备选方案应能确保治愈全部或绝大多数患者；药物效价比应较高；需进行多中心随机对照试验来明确最优方案及药物使用的剂量、疗程及服药与进食的关系，并研究不同方案的依从性。应根据当地的抗菌药物耐药情况选择H.pylori根除方案，尽可能做到1次根治，以免由于反复治疗而发生细菌继发性耐药。对于多次治疗失败者，应充分了解其用药史，在间隔3至6个月后，再选择新的抗菌药物组合进行治疗。

原题目：《含铋剂的根除幽门螺杆菌方案在我国应用的经验与建议》；作者：上海交通大学医学院附属济仁医院消化内科上海市消化疾病研究所 张维 陆红；期刊来源：《中华消化杂志》