胃癌驱动基因及靶向治疗研究进展

来源:来源:《肿瘤医学论坛》20141期胃癌频道   作者:南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心暨南京大学临床肿瘤研究所 魏嘉
我国每年有近40万例新发胃癌患者,60%以上的患者就诊时已属局部晚期或进展期。铂类联合氟尿嘧啶类药物的化疗方案在胃癌治疗中的应用已长达30多年。虽然新一代的铂类制剂、口服的氟尿嘧啶类药物及紫杉类药物分别被证实有效且耐受性尚可,然而胃癌患者的生存时间却没有明显的实质性提高。随着对胃癌发生发展分子机理研究的进一步深入,临床实践发现针对驱动基因的靶向治疗可能在传统化疗基础上进一步提高晚期胃癌的疗效。

 

HER-2

 

曲妥珠单抗的III期临床试验(ToGA)首次将HER-2阳性的进展期胃癌患者总生存期延长至1年以上,充分体现了个体化靶向治疗的优势。但是,胃癌患者HER-2的总体阳性率不足25%,且仍有半数的HER-2的阳性患者无法从曲妥珠单抗的靶向治疗中获益。而另一个EGFR/HER-2受体酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼在胃癌中的疗效却远不如曲妥珠单抗。其原因可能与拉帕替尼在不同患者中的代谢、生物利用度有差别以及部分患者对拉帕替尼耐药有关。T-DM1因在乳腺癌的临床试验中获得了阳性的结果,故其对进展期胃癌患者的作用值得期待。此外,胃癌HER-2 外显子18-21突变率为5%,突变类型主要为单氨基酸替换,与肺癌中相似。欧洲一项最新的回顾性研究结果发现,曲妥珠单抗对部分有HER-2 基因突变的肺癌患者有抗肿瘤效果,故其在胃癌HER-2 突变的病人中的疗效值得期待。

 

EGFR

 

EGFR抗体在胃癌中的研究数据主要来自西妥昔单抗,帕尼单抗以及尼妥珠单抗。西妥昔单抗在胃癌中的III期EXPAND临床试验以失败告终,多因素分析显示KRAS突变以及PIK3CA突变是预后不佳的因素。胃癌中KRAS的突变率仅约4.1%,PIK3CA 的突变率约5.1%~16.5%。但目前尚无证据表明在胃癌患者中KRAS基因突变状态与西妥昔单抗疗效之间的相关性。同样的,未经生物标志物筛选的帕尼单抗III期临床试验REAL-3获得了阴性的结果。尼妥珠单抗针对EGFR IHC 2+/3+人群的III期临床试验(ENRICH)正在进行中。既往研究显示EGFR IHC的阳性率为27%,约2%~5%的患者存在EGFR扩增。我们期待针对EGFR信号通路的靶向治疗的疗效预测指标方面能有新的突破。

 

MET

 

MET的过度表达存在于大多数的实体肿瘤中,且与较差的预后有相关性。约50%进展期胃癌患者存在MET高表达,4%~23%的病例存在MET扩增。在rilotumumab联合ECX治疗晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者II期临床试验中,接受rilotumumab治疗的MET 阳性患者中位总生存期有显著延长。AMG337的最新研究结果更是证实了MET抑制剂在MET扩增胃癌人群中的良好前景。当前胃癌MET靶向治疗中最关键的问题是如何依照个体化治疗的原则来挑选可能获益的人群,MET的检测方法和阳性判断标准都有待进一步的研究来确定。

 

胃癌的抗血管生成治疗与其他肿瘤一样,失败与成功共存。

 

Apatinib

 

Apatinib在中国人群中的三线及以上治疗作用的Ⅲ期临床试验提示apatinib可以延长进展期胃癌患者的总生存时间,降低死亡的风险。近几年对于抗肿瘤血管生成靶向药物治疗的疗效相关分子标志几乎没有突破性的进展。针对AVAGAST的分子标志研究发现,进展期胃癌患者循环VEGF-A及其复合受体NRP-1的水平与接受bevacizumab联合化疗方案的预后相关。然而,这个差异仅在非亚裔的胃癌患者人群中有统计学意义。而其他能将特定获益人群筛选出来的分子标志仍需要进一步的探索和证实。

 

FGFR

 

FGFR参与包括PKC、Ras/Raf/MEK/Erk、JAK/STAT、PI3K途径等多种信号通路。胃癌的FGFR扩增率约5%,高加索人种的FGFR的扩增率略高(7.4%)。FGFR扩增常见于弥漫型胃癌患者,且FGFR扩增的患者预后较差。针对FGFR的抑制剂ponatinib、dovitinib、NVP-BGJ396和 AZD4547在高表达FGFR的胃癌细胞系以及裸鼠抑制瘤模型中, 均显示出了明显的抑制作用。我们期待这些药物在胃癌临床试验中进一步验证的结果。

 

除了上述有针对特定靶点的在研靶向药物之外,目前的多项研究还揭示了ARID1A、RHOA突变,SLC34A2-ROS1、AGTRAP-BRAF、SND1-BRAF、CD44-SLC1A2等基因重排都可能是胃癌的潜在驱动基因和治疗靶点。2014年,美国的癌症基因组图谱计划(TCGA)针对多个大型国际研究中心的胃癌标本,进行了核酸及蛋白各个层面的差异分析,最终公布了胃癌的分子分型及各自的分子特征。这些整合的数据提供了胃癌发生发展中异常激活的信号通路及可能的驱动基因信息,也将为治疗胃癌新药的研发提供重要的依据。

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