马安林教授访谈:原发性胆汁性肝硬化的诊治现状

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原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性进行性肝内胆汁淤积性疾病,可发展至肝纤维化及肝硬化,其发病率有逐年上升趋势。近年来,关于PBC的发病机制、诊断及治疗的研究取得了一定的进展,但是仍然有一些困惑临床医生的问题亟待解决。我们特别邀请卫生部中日友好医院感染疾病科马安林教授分享其对原发性胆汁性肝硬化诊治的心得与体会,希望能给医友以启迪和帮助。

 

 

记者:原发性胆汁性肝硬化是一种以肝内胆管进行性损害为特征的慢性胆汁淤积性疾病,好发于中年女性,近年来其发病率呈上升趋势。可否请您介绍一下目前我国原发性胆汁性肝硬化的流行病学?

 

马安林教授:原发性胆汁性肝硬化是以肝内非化脓性的胆管进行性破坏,主要是以胆管上皮损害为特征的一种慢性胆汁淤积性疾病。PBC好发于停经后的更年期女性,近年来发病率的确呈上升趋势。

 

我认为PBC发病率上升首先是因为认知水平提高了。以前基层医院对自身抗体、免疫球蛋白的检查比较少,想不到做这个检查。现在人们开始了解这个病,在医院做检查的越来越多。其次是PBC检测水平提高了,检查方法的特异性和敏感性都提高了。第三是普及性增强了,以前只有在大医院或研究机构才能做PBC检查,现在基本二级以上的医院都可以做了。

 

另外还有几个因素导致PBC发病率增高,包括环境、压力、月经周期紊乱,体内雌激素水平低下等,但这些只有少量病例报告,缺乏大量数据。国内PBC发病率约千分之一点多,还存在地域性分布差异。在中国沿海地区和其他发达地区可能由于检测水平较高,PBC发现率就比较高,如长江三角洲和北京的PBC发现率较高。西部地区PBC检测水平较低,发现率也比较低,是不是也与环境和生活压力有关就不好说了。

 

记者:临床上如何诊断原发性胆汁性肝硬化?需要与哪些疾病进行鉴别?

 

马安林教授:在原发性胆汁性肝硬化诊断方面,首先早期原发性胆汁性肝硬化并未进展到肝硬化,只是原来人们不了解这个疾病,只有病程进展到肝硬化后才发现这个病,都是晚期了。现在随着人们对该疾病的认识不断增加,早期检查发现的大部分原发性胆汁性肝硬化都没有进展到肝硬化阶段,有人称其为自身免疫性胆管炎或尚未形成肝硬化的胆管炎等,但主流趋势还是原发性胆汁性肝硬化,目前大家还是以这个称谓为主。

 

如何诊断原发性胆汁性肝硬化呢?第一是中老年女性,第二是年龄50岁-65岁,第三是绝经期前后,PBC与月经密切相关,也与雌激素水平相关,临床表现是乏力、纳差。与别的肝细胞炎症不太一样的是,PBC具有胆管细胞自身特点,包括瘙痒、黄疸等。

 

生化检查也是以胆管细胞破坏为特点,主要是碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶升高,而不是以谷丙转氨酶升高和谷草转氨酶升高为主,到比较严重的时候也会有谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高。除了靶位点胆管上皮细胞,炎症比较严重了也会累及胆管上皮细胞对侧的肝细胞,但主要是碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶升高。其次是免疫球蛋白,免疫球蛋白以IgM升高为主,而不是IgG升高。IgG升高主要针对肝细胞,自身免疫性肝炎可能以IgG升高为主。但胆管上皮细胞破坏主要是IgM升高。第三个生化检查指标是线粒体抗体,特别是以M2亚型为主。线粒体M2抗体阳性是标志性的。但还有一部分病人虽然线粒体M2抗体阴性,但符合中老年女性、乏力、纳差、皮肤瘙痒、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶升高等情况,也就是AMA阴性的PBC,有人称之为自身免疫性胆管炎。

 

PBC诊断还需要组织学检查,即肝活检。肝组织活检的特征第一是可能有肉芽肿形成,第二是胆管上皮细胞破坏,第三是胆管代偿性增生。有一部分病人会出现胆管增生/消失,主要发生在微小胆管。肉芽肿结节都是葱皮样破坏,围绕胆管形成,而不是围绕肝细胞。还有就是要除外病毒性肝炎等情况。

 

以上是PBC诊断的主要几点,肝组织活检是金标准。但依据目前的几个指南,临床上如果患者是中老年女性、更年期,出现乏力、纳差、皮肤瘙痒,碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶升高、线粒体M2抗体阳性,基本就能诊断原发性胆汁性肝硬化了。但我们要知道有些情况下原发性胆汁肝硬化诊断比较困难,肝组织活检有其优势:第一是组织学检查有个分期,分1、2、3、4期,在哪一期对病人预后有影响;第二是组织学检查能搞清病人的活动性炎症的状态。还有一部分病人不是单纯的原发性胆汁肝硬化,还可能合并有自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等,要对肝脏进行组织学检查才能完全确诊。因此肝组织学活检是最终的诊断手段。

 

鉴别诊断方面,首先在病原学上,要与乙肝肝硬化、丙肝肝硬化、酒精性肝硬化等鉴别,当然这些都比较好鉴别,从标志物就能鉴别乙肝、丙肝,从饮酒史等可以鉴别酒精性肝硬化。此外,还需要与自身免疫性肝炎I、II、III型鉴别,需要与原发性硬化性胆管炎进行鉴别。

 

记者:在今年的美肝会上发布的一项研究显示,非诺贝特对熊去氧胆酸治疗缺乏应答的原发性胆汁性肝硬化患者有效。可否请您谈一谈目前原发性胆汁性肝硬化的治疗选择有哪些?取得了哪些新进展?

 

马安林教授:目前以熊去氧胆酸为主治疗原发性胆汁性肝硬化是经典的、比较标准的治疗手段,但还有30%-40% 的患者应答不好,也有用非诺贝特等药物进行辅助治疗的。但实事求是地说目前关于PBC治疗的进展不是很多,现在经典药物还是熊去氧胆酸。其他辅助药物包括非诺贝特、牛磺熊去氧胆酸等,但目前看疗效都没有超过熊去氧胆酸。即使是熊去氧胆酸应答不佳的患者,也还可以继续使用熊去氧胆酸。因为有研究显示,如果继续用熊去氧胆酸,至少可以使肝硬化出现的时间延后或肝硬化形成后出现并发症的概率降低。

 

记者:胆汁淤积性肝病患者的生活质量往往因严重的皮肤瘙痒症而受到影响。可否请您简单介绍一下关于胆汁淤积性瘙痒症发病机制的研究进展?该如何治疗呢?

 

马安林教授:目前瘙痒在PBC中是治疗的难点和热点之一,在西方社会已经严重影响社交和个人生活质量。瘙痒症发病机制主要是胆盐的沉积。由于胆管细胞破坏,胆盐的合成、排泌等受到影响,一面是胆管细胞,一面是肝细胞,沉积的胆盐通过肝细胞进入血液,进入全身代谢循环,到了血管末梢,引起瘙痒。

 

瘙痒的治疗方面,一是如何清除胆盐,二是如何阻断瘙痒部位神经末梢端体。现在临床使用比较多的是非诺贝特和去胆盐的药物,但效果都不是非常明显。有些人用利福平,但利福平本身会造成肝损伤。总的来说,用非诺贝特、利福平或加大熊去氧胆酸剂量等有一定效果,甚至局部涂抹一些擦剂也有一定作用,但目前没有特别有效的药物,缺乏共识性药物。

 

记者:感谢马教授的精彩讲解。

 
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