Hp 感染: 胃癌防治的重要靶点

来源:医师报  作者:
胃癌是常见的消化道恶性肿瘤,其死亡率居所有恶性肿瘤的第二位,在美国胃癌的5 年生存率约为25%。幽门螺杆菌(Hp)特异性定植于胃上皮,可引起胃黏膜持续炎症反应,这种慢性胃炎可能会持续数十年。Hp 诱发的胃炎是引发胃癌的最大危险因素。全世界有一半人群感染Hp,但只有小部分感染个体发展为胃癌。这种感染的严重性和长期的结果是由一系列因素调控包括细菌、宿主和环境因素等。及早发现胃癌的高危人群,并在癌前阶段进行监测和干预,是降低胃癌死亡率最合适的策略。本文从流行病学、细菌毒力因子及炎症与胃癌关系等方面的最新进展对Hp 与胃癌的关系进行简要综述。

 

流行病学:Hp 检出与胃癌发病密不可分

 

发展中国家成人的Hp 总体感染率约为76%,而在发达国家约为58%。Hp 感染是胃癌最大的危险因素(对胃癌的归因危险因素约为75%)。尽管在某些地区胃癌的发病率与Hp 感染相关,但是有些Hp 感染流行程度高的地区,人群胃癌的发生率却低,这可能与Hp 菌株的致病性、人群遗传背景、营养因素和Hp 感染引起的炎症反应类型等多种因素的差异有关。在俄罗斯和东西伯利亚,Hp 感染率一直很高(93.6% vs. 94.3%),不同种族细胞毒素相关蛋白A(CagA)阳性检出率、肠上皮化生(IM)及胃癌的检出率均不同,但有着相近CagA 阳性感染率的种族却有着不同的IM 和胃癌发病率。IM 的发病率与胃癌的发病率相关。Hp 感染状态、IM 检出率和胃癌发病率之间的差异可能是宿主和(或)环境因素作用所致。

 

不同国家及地区胃癌的发病率各不相同,但Hp 的检出率几乎相似。Hp 感染的发病率、毒力因子的分布模式、饮食和吸烟均不能解释胃癌发病率的差异,这反映了胃癌的多因子致病学说。

 

动物实验及人群研究均证实,Hp 与胃癌的发生发展密切相关,但并非所有的Hp 感染者发生胃癌的机会都高,Hp 导致的胃癌是多种因素共同作用的结果。但Hp 感染后,是什么机制导致某些个体发生癌症,而在其他慢性感染的基础上,又是什么机制阻止了癌症的发生,这些问题有待于更深入探讨。

 

致癌机制:细菌致病因素起或为主导

 

肿瘤是多因素多阶段共同作用的结果,在Hp 阳性的患者中,胃癌的患病率为1% ~ 3%。Hp 感染者的预后可能与Hp 菌株的毒力、宿主、环境及饮食等因素有关。由于Hp 基因组遗传异质性,细菌致病因素可能发挥了重要作用。

 

CagA / 毒素相关基因致病岛

 

CagA 是由毒素相关基因致病岛(cagPAI)编码的cag Ⅳ型分泌系统易位的细菌效应蛋白。动物模型中,CagA 在Hp 相关肿瘤的发展过程中扮演着从细菌到癌蛋白衍生的角色。它通过破坏正常细胞的信号通路和诱发致癌基因潜能,在Hp 致病过程中起到关键作用。表达CagA 的转基因小鼠为CagA 和癌变的相关性提供了更为直接的证据,CagA 高表达导致胃上皮细胞增生和癌的发生。产生CagA 的菌株与不良临床预后相关。东亚型CagA 的Hp 菌株与西方型菌株相比毒力更强,可诱导胃上皮细胞产生更多的白细胞介素(IL)-8,这可能是东亚国家较欧洲、北美、澳大利亚胃癌发病率更高的原因。

 

然而,只有一小部分CagA阳性的Hp 定植患者最终发展为胃癌,因此,仍然有许多CagA导致癌变的协同致病因素尚未明确。最近发现CagA 通过和PAR1/MARK 复合物结合并抑制其激酶激活来破坏细胞的极性。和E- 钙黏蛋白相互作用解除β-连环蛋白(β-catenin) 信号,可诱导β-catenin 下游基因如CDX1 的表达并促进细胞肠化生。

 

空泡毒素A

 

空泡毒素A(VacA) 可引起培养的上皮细胞胞质空泡化,VacA 毒素抑制针对抑制Hp 的T细胞介导的免疫反应,这可能是其长期慢性感染的机制之一。

 

VacA 对上皮细胞的结构和表型具有多重影响,包括破坏胃黏膜上皮屏障功能和调节炎症反应。大多数Hp菌株含有VacA基因, 然而,菌株间形成空泡的能力具有相当大的差异。这种变化是由于VacA基因结构的差异,在西方人群中,VacA 基因s1/m1 等位基因与十二指肠溃疡、胃溃疡和胃癌是紧密联系在一起的。东亚的Hp 菌株中几乎所有VacA 基因为s1/m1 嵌合体,不与任何具体的临床疾病相关。VacA与CagA也有交互作用,可解除激活T 细胞信号传导的核因子,诱导细胞周期基因p21表达,影响细胞周期和分化。

 

黏附因子及外膜蛋白

 

Hp 与胃上皮细胞的直接连接有利于其最初的定植、持续感染和VacA、CagA 等毒力因子有效植入宿主细胞。血型抗原结合黏附素(BabA)可影响宿主黏膜的糖基化方式,以使Hp 适应并长久定植于宿主,其表达与十二指肠球部溃疡和胃癌相关,当与cagA 和vacA s1 等位基因同时存在时,危险性更大。

 

唾液酸结合黏附素(SabA)是Hp 黏附素的一种,与表达唾液酸- Lewisx 抗原的胃粘膜上皮的碳水化合物结合,并增加患胃癌的风险,但减少十二指肠球部溃疡的风险。外炎性蛋白(OipA)是一种炎症相关的外膜蛋白,功能性OipA 基因与十二指肠球部溃疡、胃癌和增加中性粒细胞浸润显著相关。

 

十二指肠溃疡促进因子

 

十二指肠溃疡促进因子(dupA) 位于Hp 基因组的可塑性区域,是一个新的毒力标志物, 可能促进部分人群十二指肠球溃疡和(或)胃癌的发生。

 

诱发胃癌:炎症机制与宿主失衡双重打击

 

胃癌Correa 模式

 

全世界17.8%的癌症是由于感染性因素所致,而Hp 与5.5%的癌症和超过60%的胃癌有关。

 

Hp 可通过其毒力因子的直接作用于胃上皮促进胃癌发生,也可通过诱导和维持胃黏膜慢性炎症的间接作用导致胃癌发生发展。Hp 与上皮细胞的接触启动炎症反应,从而增加细胞因子和趋化因子的产生,进而吸引炎性细胞移动到黏膜。免疫反应不能有效地清除这一感染因子,这种感染可能持续数十年。持久、长期的炎症可能造成上皮细胞损伤,并随着时间的推移,造成腺体的丢失。进而产生萎缩和肠上皮化生,如果对胃黏膜的损伤持续存在,就可能会出现不典型增生和癌变,这就是经典的肠型胃癌形成的Correa 模式。

 

促炎细胞因子表达

 

胃癌发生前,Hp 首先诱导胃炎产生,进而间接导致T 细胞浸润并激活单核细胞,还可使胃黏膜中许多种前炎性细胞因子产生增多,如肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10 等表达水平均增加。目前认为多种细胞因子在肿瘤发生中起重要作用。IL- 1β、TNF -α 和IL -10 的基因多态性组合效应对癌症发展的影响也已确定,高促炎症多态性增加癌症风险,3 个均为高风险的多态性增加癌症风险至基线的27倍。

 

IL-1β Hp 感染可引起IL-1β 表达增加,由于IL-1β 是一种胃酸分泌的强效抑制剂,具强促炎效应,Hp 上调其水平,以及受启动子多态性的调控,这种分子可能在胃癌的发展中起关键作用。利用转基因小鼠壁细胞过表达人IL-1β,1 年后可自发发生胃炎及异型增生,当感染猫血巴尔通氏体(H.felis)后可进展至胃癌。

 

TNF-α 表达的TNF-α也是一个酸抑制致炎细胞因子,能增加胃癌风险,TNF-α 表达和异常β- 连环蛋白信号在胃癌发展中存在联系。

 

血清白介素 Hp 感染与血清IL-6、IL-8、血栓调节蛋白水平有明显关联,但与IL -1、IL-10 之间尚未发现明显关联,癌症患者免疫反应(IL-6、IL-8 和血栓调节蛋白水平)比消化性溃疡患者更严。

 

p53 基因 Hp 感染可导致p53 基因功能紊乱,诱导激活端粒酶并导致其失活,并产生与宿主遗传因素相关的免疫反应抑制等,在Hp 相关的胃癌发生中均起到了重要作用。

 

整体甲基化 Hp 诱导的表观遗传学改变通常分为四个方面:DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色体重组和miRNA,这些改变会导致细胞发育异常和癌变。在Hp 相关胃癌的发病机制中,整体甲基化是一个早期分子事件。Hp 感染、胃癌和表观遗传学改变的关系成为新进研究领域,有许多问题尚待解决。

 

宿主与细菌特点

 

Hp从宿主发送和接收信号,使宿主和细菌成为一种动态平衡联系。不同的平衡,取决于宿主和细菌的特点。这也许可解释某些Hp 菌株会增加致癌风险。如,Cag 阳性株诱发严重胃炎,增加促炎细胞因子如IL–1β 和TNF–α 的释放,不仅放大黏膜的炎症反应,同时也抑制胃酸的产生,尤其是在炎性细胞因子的产量增加的宿主中。这将创建一个有利于其他细菌生长环境,维持炎症和不断诱导氧化应激,加剧患胃癌的风险。

 

结语

 

Hp 感染是胃癌发生的最重要的独立环境危险因素之一,是胃癌发生的起始因素,但不是唯一因素。炎症是胃癌发生的重要因素,胃内细菌过度生长对于肿瘤的发生可能起重要的促进作用。Hp 相关性胃癌是多因素共同作用的结果,目前尚有许多问题有待解决。

 
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