【Gut中文版】肝纤维化的病理

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肝纤维化和乙肝或丙肝抗病毒治疗后肝硬化的可逆性,有利于慢性肝脏疾病的抗纤维化治疗,特别是非酒精性脂肪性肝炎。HSCs在纤维化的机制中扮演重要的角色,其在肝损伤中被“激活”变成致纤维的肌成纤维细胞,而且是设计新药靶点的关键。

 

最近的研究阐明了星状细胞基因调节和表观遗传的通路。通过纤维巨噬细胞的补充和扩增的纤维退化的通路,离散的炎症细胞的微妙反应,明确“胆管反应”作为严重损伤和修复的标志。

 

基于我们对纤维化发病机制越来越了解,目前研究重点主要集中在抗纤维化的治疗策略和抗纤维化药物的临床试验。

新的治疗方法有以下目的:

  1. 控制或治疗原发性疾病或减少组织损伤;

  2. 药目标受体-配体相互作用及细胞内信号;

  3. 抑制纤维发生;

  4. 促进纤维的消退。

 

目前急需确定判断纤维进展及消退的非侵袭性标记,以代替组织活检并缩短临床试验的期限。虽然目前存在科研及临床方面的挑战(详细请回到☝导语),但是过去30年来我们对肝纤维化不断深入的理解促成了一个成功的转化过程,在不远的将来,使用抗纤维化方法治疗慢性肝疾病患者可能成为现实。

 

临床方面的挑战

 

我们已经进入了一个长期治疗炎症和纤维化成为现实的时代。肝脏惊人的再生能力仍然使医师和科学家惊讶,虽然具体机制尚不明确。

 

正如慢性病毒性肝炎治疗的进展一样,抗纤维化药物的进展很有可能反复且受到早期临床试验结果渐进的影响。同样地,我们也会认识到最有效药物—首选治疗,这样的预言存在风险,甚至动物模型数据都不能完全地回答这个问题。

 

在病毒性肝炎和其他慢性肝脏疾病(包括癌症)中,单药的效力可能不如联合用药,因为后者含有一种以上的药物同时作用。在联合用药测试之前,需要明确其中的单药具有的效力。

 

原则上,针对不同的致病作用来设计药物是很有吸引力的,比如,NASH中阻断脂肪累积和炎症、伴或不伴有直接抗纤维的抑制剂。我们也缺乏有力的、与结局相关的非侵入性标记。我们仍然等待着脂肪肝疾病的自然病史改变,使得发病率和死亡率减少——这是目前治疗的最终目标。

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