干货 | 从临床问题到科研思路的B2B路径

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很多小伙伴看完大牛发表的文献,总是有种“为什么别人的实验帅气逼人、自己的实验却是路人”的强烈感觉。难道自信心就要这样被碾压一辈子吗?出头之日何在!小编很负责任地告诉你,这是因为你在思考PCR退火温度多少的时候别人思考的是怎么进行B2B研究!那什么是B2B研究?是这个么:

 

 

NO! 今天的B2B指的是从bedside to bench/bench to bedside:从临床问题出发,找到机制,并指导临床应用开发的转化医学“转化医学一听就好棒,感觉是可以实际解决问题的!但我只是知道一个缥缈的概念,小编你给我举个例子吧,这样我也好以后把自己的研究思路往上面靠。”

 

Cancer cell, 2014, 25(5): p697-710. Doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2014.03.011

 

1.抛出临床问题

 

KRAS和BRAF是在肿瘤细胞中高突变频率的热点基因(hot spots),而且这两个基因都位于同一条信号通路:Ras/Raf/MEK/ERK 通路。科学家们从基因操控和药物处理等层次验证了ERK信号通路的级联反应在肿瘤的发生和维持过程中的重要作用。临床研究发现传统的MEK的抑制剂(inhibitor)对于BRAF突变(BRAFV600E)的肿瘤患者具有显著的疗效,但是对于KRAS突变的肿瘤患者却效果甚微。

 

2. 解决问题

 

作者在KRAS突变的模型中,通过基于RNA干扰技术的筛选平台,发现CRAF的表达敲减后,能显著地促进MEK 抑制剂的杀伤作用。这其中的机制是在KRAS突变的细胞中,由CRAF激活的MEK分子的功能不能被MEK的传统抑制剂(PD0325901)所阻抑。

 

在PD0325901处理的KRAS突变的细胞内,RAF和MEK形成一个复合物,阻断该复合物的结构或者功能,才能有效地抑制由CRAF介导的MEK/ERK信号通路。而在BRAF突变的细胞中,CRAF和RAS的活性极低,这也是为什么PD0325901可以在BRAF突变型肿瘤中发挥作用而在KRAS突变肿瘤中的活性较低的主要原因。

 

 

3. 转化思路

 

研究人员并没有满足于找到介导MEK抑制剂在不同基因突变型中效应产生差异的原因,他们还进一步探讨了新的MEK抑制剂(Trametinib和CH5126766)的作用机制,期待它们能够更好地解决上述问题用于临床治疗中:

 

  • Trametinib通过破坏MEK和RAF之间的相互作用,阻止MEK-RAF复合物的形成,抑制下游ERK信号通路;

  • CH5126766虽然也会导致MEK-RAF复合物的形成,但是该种抑制剂阻断了MEK在Ser222位点上的磷酸化,因此对于MEK/ERK信号通路也有良好的抑制效果。

 

大家都知道转化医学是个绝对时髦的概念,然而从临床需求转化为医疗产品需要经历漫长的周期,耗费巨大的资源,所以国内号称转化医学的研究机构干的依然是发文章、申请基金的工作,在产品端乏善可陈。

 

这篇文章是比较典型的从临床问题出发,找到机制,并指导临床应用开发的转化医学典范。从KRAS和BRAF突变的肿瘤患者入手,作者发现了MEK抑制剂在这两类突变患者中,疗效差异的原因是由于CRAF介导的MEK的激活过程不同。并基于此项机制研究,开发了新型MEK抑制剂破坏RAF-MEK复合物的结构或抑制了由CRAF介导的MEK磷酸化,为未来进一步个体化药物研究指明了方向。

 

立足于临床问题是转化研究的基础和根本。临床上反复遇到的问题有时由于太常见了,反而让我们忽视了其存在,事实上这些问题是最有研究价值的。转化源于实践,我们期待有更多这样的成果。

 

来源:解螺旋

 

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