幽门螺杆菌感染、代谢综合征及其相关疾病关系的研究新进展

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宋志强 北京大学第三医院消化科
 

代谢综合征(metabolic syndromeMets)包括一系列与胰岛素抵抗(insulin resistanceIR)密切相关的代谢紊乱,IRMets的主要致病机制,而幽门螺杆菌(Helicobacter pyloriH. pylori)感染也被认为是促发因素之一。越来越多的证据表明,H. pylori感染与IRMets及其相关疾病有关,比如肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitusT2DM)、血脂异常、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver diseaseNAFLD)以及心血管疾病(cardiovascular diseaseCVD)[1-4]。

在世界范围内,H. pylori感染[5,6]与Mets7]均很常见。尽管存在地域差异,但其发病率都随着年龄的增长而增加[5,7]。随着肥胖及T2DM人群的增多,Mets的发病率也在不断地提高[7]。由于继发T2DMCVD以及恶性病变,Mets缩短了患者的寿命[7]。尽管存在争议,H. pylori感染被认为与多种胃肠外病变相关[8]。

在不同的研究中,H. pylori感染的诊断方法和研究人群存在很大的差别。我们对H. pylori感染与IR定量指标的流行病学研究进行了系统综述,结果显示H. pylori感染与评价胰岛素抵抗的稳态模型(homeostasis model ofassessment IRHOMA-IR)之间存在正相关性1

H. pylori感染与Mets之间的关系令人瞩目,这主要是因为:(1H. pylori在很多国家的感染率仍然很高,比如南欧、东欧、南美及亚洲,感染率均超过50%6。(2Mets的发病率在不断增加[7]。(3)如果两者的关系得以证实,根除H. pylori将会对Mets及其相关疾病的治疗产生有益的影响。

 

《幽门螺杆菌》杂志的研究新发现

最近,在《幽门螺杆菌》杂志上刊登了3篇关于H. pylori感染、Mets及其相关疾病的研究报道,为今后可能的治疗联系提供了更多的证据。Chen等[9]开展了一项设计良好的横断面观察研究,来探索H. pylori感染和Mets的关系,采用的是基于全美胆固醇教育计划成人治疗小组标准III。该研究的亮点除了样本量大(18-64岁的3578位参与者)之外,还包括在探索H. pylori感染和Mets关系的流行病学研究中首次采用13C尿素呼吸试验,该方法比血清学检测更加准确[10]。目前,绝大多数相关研究都是采用血清学检测方法来诊断H. pylori感染。胃黏膜活检组织学检测是诊断H. pylori感染的金标准,然而由于其侵入性的缺点,很少有研究采用该方法[1]。Chen等[9]的研究结果显示,无论是男性还是女性,H. pylori阳性患者Mets的发病率均高于H. pylori阴性患者(男性12.4% vs. 7.4%,女性7.4% vs. 2.5%)。去除混杂因素后,女性患者H. pylori感染与Mets仍然独立相关,而在男性患者中其相关性未达到统计学显著性。随着导致Mets的代谢因素增多,比如腹型肥胖、血压、血糖、甘油三酯和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterolHDL-C)降低,HP感染的发病率也明显升高。因此,该研究为确定H. pylori现症感染与Mets的关系提供了重要的依据。尽管横断面研究无法得出病因学关系结论,但它强化了H. pylori感染与Mets之间的相互作用,值得进一步深入研究。

第二项研究是Nam等[11]开展的一项大型前瞻性队列研究,纳入人群为常规体检个体,排除标准为既往胃部手术史、接受过H. pylori根除治疗或者服用降脂药患者,通过内镜下快速尿素酶实验来确定H. pylori现症感染。H. pylori感染根除方案为奥美拉唑(20mg,每日2次)、克拉霉素(500mg,每日2次)和阿莫西林(1g,每日2次),疗程为1周。在基线水平,55%受试者为H. pylori阳性,其低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterolLDL-C)更高,HDL-C更低,其他Mets相关指标两组间是相似的(血糖和甘油三酯水平)或者差异接近统计学显著性意义(体重指数和血压)。与H. pylori阴性患者相比较,H. pylori阳性率与CVD发病率之间具有独立的相关性(调整后OR 3.27; 95% CI 1.31-8.14)H. pylori感染根除治疗后1-3年进行随访(包括内镜检查)后发现,与持续H. pylori感染人群(1806例)相比,成功根除H. pylori人群(529例)的LDL-C降低,而HDL-C升高,但甘油三酯和血压水平无明显变化。虽然根除H. pylori并未降低CVD的发病率,但与H. pylori持续阳性人群相比,从未感染H. pylori人群(1934例)的CVD发病率明显降低(调整后OR 0.57; 95% CI 0.35-0.94)11]。该研究的亮点在于大样本量、采用内镜作为H. pylori感染的诊断方法(目前相关研究中内镜检查例数最多)以及后期的内镜随访。尽管相对较短的随访期和纳入人群的年龄偏小(平均约49岁)影响了研究结果在CVD更高危人群中的推广,但本研究强化了H. pylori感染与血脂的相互作用,值得进一步深入研究。

第三项研究是Liu等[12]进行的一项关于心肌梗死(myocardial infarctionMI)是否与H. pylori感染相关的荟萃分析。MI是与Mets紧密相关的、致命性CVD,它可使心血管事件的死亡率增加20%13]。该研究包含了26个病例对照研究中的5829位患者和16131位对照者。总体来说,H. pylori感染与MI风险增高相关(OR 1.73; 95% CI 1.37-2.17)。分层分析后发现,不论是根据年龄(分界值40岁)、种族(高加索人和亚洲人)或者社会经济地位(发达国家和发展中国家)进行分组分析,H. pylori感染与MI均密切相关[12]。该篇荟萃分析未发现有发表偏倚。尽管作者未进行元回归分析,但对匹配较好的病例对照研究进行了敏感性分析,得到了相似的结果。这是第一篇关于H. pylori感染与MI的荟萃分析,为H. pylori感染对MI发病率的影响提供了重要依据,值得进一步深入研究。

 

可能的发病机制联系

尽管H. pylori感染与IR综合征之间的致病关系尚未确定,但可能存在某些机制将两者联系起来。Zhou等[14]近期发表了一篇文章显示,H. pylori感染与肝IR之间存在联系。他们发现H. pylori感染通过c-Jun/细胞因子信号传导抑制因子(suppressor of cytokine signalingSOCS3途径导致肝细胞产生原发性IR。更准确地说,H. pylori感染可以诱导转录因子c-Jun的产生,从而上调SOCS 3的表达,而SOCS 3是明确的胰岛素和Leptin信号传导抑制剂。这种作用可能是由micro-RNA-203所介导的,近期的研究发现micro-RNAIR和肿瘤发生均有关系[14]。

其他可能的联系主要来自于推测假说,这是因为有研究发现H. pylori感染与IR综合征均与某些共同致病环节和因子有关,比如在慢性炎症、氧化应激和反向调节激素方面[1]。具体来说,H. pylori感染:(1)释放促炎因子和血管活性物质,包括细胞因子(IL-1IL-6IL-8IL-10IL-12TNF-α和干扰素γ)、类花生酸类物质(白三烯和前列腺素)和急性时相蛋白(纤维蛋白原和C反应蛋白),其亦参与IR综合征的发病过程。(2)促进血小板活化和血小板-白细胞聚集,其在IR综合征和动脉粥样硬化中也起一定的作用。(3)产生活性氧簇,其亦参与IR综合征的发病过程。(4)导致慢性萎缩性胃炎,从而降低维生素B12及叶酸水平,使同型半胱氨酸水平升高,其是IR以及相关代谢紊乱的危险因素。(5)影响细胞凋亡过程,其亦参与许多IR相关疾病的发病过程[1]。

尽管有研究报道根除H. pylori后患者的体重增加,这可能与Ghrelin分泌增多有关,而在其他研究中并未发现根除H. pylori对体重有影响[15]。另一方面,一项基于观察性研究的荟萃分析结果显示,H. pylori阳性患者的体重指数偏高[16]。H. pylori感染可能对在肥胖人群中发现的黏膜轻度炎症具有叠加效应[17],这种协同作用可能会加速胃癌的进程[18]。现有的相关研究中极少考虑到可能的影响因素,目前还没有研究针对最近十年明显变化的食品工业及其对人类饮食习惯的影响进行评价[19]。

 

临床意义及展望

《幽门螺杆菌》杂志上的新研究为H. pylori感染和Mets、血脂异常、CVD的关系提供了更多的证据。由于H. pylori感染在很多国家的发病率仍然较高[5,6],如果这种联系能够得以证实,那将对流行病学、临床诊断以及治疗均有较大的意义。Mets的发病率随着肥胖及T2DM患者的增多而不断升高[7],根除H. pyloriNAFLD可能也有一定的治疗作用[1]。然而,在根除H. pylori被常规应用于Mets及其相关疾病的治疗之前,尚需更多设计良好的前瞻性对照研究结果来证实。

由于不同研究采用了不同的Mets诊断标准和H. pylori感染检测方法,因此在确定两者联系时可能存在定义偏倚,这是目前该方面研究存在的主要不足,也给荟萃分析带来了困难[20]。Mets有不同的半定量和非定量标准,包括世界卫生组织、欧洲IR研究组、美国临床内分泌学家协会、全美胆固醇教育计划成人治疗小组标准III和国际糖尿病基金会标准等。H. pylori感染的诊断方法包括非侵入性检测方法,比如血清学和尿液试验、13C尿素呼吸试验和粪便抗原检测;侵入性检查包括一系列以内镜黏膜活检为基础的方法,比如快速尿素酶实验、组织学检查(被认为是实践应用的金标准)、菌株培养以及分子生物学方法[10]。

一个可以部分避免Mets定义偏倚的方法是应用IR定量评价指标,包括HOMA-IR、定量胰岛素敏感核查指数(quantitative insulin sensitivity check indexQUICKI)以及高胰岛素-正葡萄糖钳夹术(该技术为金标准检测方法,但其侵入性限制了临床广泛应用,并增加了风险性)[1]。区分相关研究中哪些纳入的受试者是H. pylori活动性感染,哪些是非活动性感染也是很重要的,因为只有活动性感染才能诱发体液和细胞免疫反应,从而产生胃外作用,特别是长时间存在时。这些免疫反应可能主要是由同源抗原(分子模拟)所诱发,导致与宿主的成分交叉反应。《幽门螺杆菌》杂志上为我们提供依据的两篇新研究[9,11]均采用了公认的H. pylori活动性感染检测方法。

另一个重要问题是,H. pylori感染与IR的联系可能仅仅是由未能控制的混杂因素造成的假象,而并非是真正的病因关系。在我们既往关于H. pylori感染和HOMA-IR的系统综述中[1],8个横断面研究中只有1个研究对混杂因素进行了校正和调整[21]。后来,其他研究者通过横断面[2,22]或前瞻性研究[23],对H. pylori感染与IR关系可能产生影响的混杂因素进行了调整和校正,但结果存在矛盾,并不一致。尽管涵盖所有的混杂因素是很困难的,但未来的研究仍需尽量避免混杂因素的影响。设计良好的研究可能会帮助我们确定H. pylori感染与IR之间究竟有无联系。

另外一个需要明确的问题是,H. pylori感染是直接与IR相关,还是仅仅为微生态变化的一个标志,而微生态改变才是影响IR的原因。越来越多的证据表明:(1H. pylori感染影响了胃肠道的微生态[24]。(2)胃肠道的微生态在IR及其相关疾病中发挥了一定的作用[25]。胃肠道功能失调在肥胖、系统性炎症及IR中均起到了重要作用。然而,目前尚无研究证实这是一种系列变化:H. pylori感染-微生态变化-IR

基于新的证据,设计良好的、前瞻性、随机对照研究是非常重要的。如果根除H. pylori能够减少Mets及其相关疾病的发生,将对流行病学、临床诊治以及卫生经济学布局均有很重要的指导作用。目前,最重要的、亟待解决的问题是,Mets同时合并H. pylori感染患者的死亡率是否高于H. pylori阴性患者,以及成功根除H. pylori后能否降低死亡率。这均需要长期、大样本、前瞻性观察研究来确定,阳性结果将帮助我们最终确定是否对Mets患者进行H. pylori感染根除治疗。

需要强调的是,即使我们发现根除H. pylori可以减少Mets的发病率及死亡率,也不应该将根除H. pylori认为是治愈Mets及其相关疾病的神药。Mets26]的发病机制是多方面的,遗传易感性、环境因素在先天性或获得性免疫系统中的影响以及个人习惯均可以相互作用,并影响其表型和结果。由此可见,根除H. pylori可能会减少Mets的发病率,但无法完全治愈所有的Mets患者。

 

结束语

《幽门螺杆菌》杂志上的新研究扩展了我们对H. pylori感染与Mets及其相关疾病关系的认识。如果未来的研究能够证实H. pylori感染与Mets的发病率和死亡率存在病因学上的联系,将会产生临床和治疗方面的重要意义。
 

翻译自:Helicobacter2015(early view)

原文链接:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/hel.12228/abstract

 

 

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