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我国幽门螺杆菌感染现状和治疗策略的改变

2017-04-17 10:00   来源:  作者:
本文就我国目前Hp的感染流行现状及相关治疗策略的改变作一综述, 以期为今后我国Hp防治策略的制定提供相关思路。

 

作者:刘爱茹,杜奕奇

节选自:刘爱茹,杜奕奇.我国幽门螺杆菌感染现状和治疗策略的改变[J].世界华人消化杂志,2016,24(32): 4396-4403.

 

1、我国Hp感染现状

 

1.1 Hp感染率居高不下

 

Hp感染率约占世界人口的50%,不同国家、不同地区Hp的感染率存在明显差异。大量流行病学调查显示,发达国家的Hp感染率为30%-50%,发展中国家可高达80%。

 

我国尚处于发展中国家,尤其农村等偏远地区经济卫生条件较差,Hp感染率较高,因此提高经济水平,改善卫生环境,注意个人卫生,可以从根本上较少Hp感染的发生。一项包含25项中国研究和11项美国研究的流行病学调查显示,中国Hp感染率较前显著下降(P = 0.00018),中国农村Hp平均感染率66%,城市47%,城市人口Hp感染率呈现明显下降趋势。这一结论很可能由于农村-城市化发展,生活环境及卫生条件的提高导致Hp感染率下降。总之,我国人口基数大,感染发病率高,亟须制定相关预防策略,从根本上减少Hp感染的发生。

 

1.2 Hp根除成功率逐步降低

 

我国一项荟萃分析显示,2004年以前Hp根除成功率可达88.54%,2005-2009年下降至77.66%,2010-2013年下降至71.30%。Hp根除率的下降与多种因素有关,其中抗生素耐药为主要影响因素,也与首次根除的不规范有关。

 

1.2.1 抗生素耐药性

 

克拉霉素的耐药率在不同国家存在明显差异,2009年几项研究显示克拉霉素在美国和欧洲的耐药率分别是29.30%和11.10%。2007年我国流行病学调查结果显示克拉霉素平均耐药率为23.90%。

 

甲硝唑是最早用于Hp根除治疗的药物。我国甲硝唑平均耐药率为73.7%。而日本甲硝唑的耐药率只有3.3%-12.9%,可能与甲硝唑的限制使用有关。

 

目前,我国阿莫西林、四环素、呋喃唑酮的耐药率依然较低,治疗失败后不易产生耐药。现Hp多重耐药率正逐渐升高,2008-2012年我国一项研究显示Hp对两种抗生素耐药率约27%,对3种抗生素耐药率约16.8%,对4种耐药率达4.7%。

 

抗生素的耐药机制复杂多样,明确具体机制,靶向治疗,将会明显提高Hp根除率。

 

1.2.2 宿主CYP2C19基因多态性

 

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI)是Hp根除方案中常用的药物,其在血液中的MIC受肝脏CYP2C19代谢酶的影响。强代谢型患者(野生纯合子,wt/wt)PPI的清除率较快,血药浓度显著低于弱代谢型(突变纯合子,mt/mt),所以野生型等位基因CYP2C19 的患者Hp根除效果相对较差。

 

此外,PPI与外排泵抑制剂PAβN具有相似的结构,因此不仅可以抑制酸分泌,还可以抑制Hp外排泵系统,提高抗生素的敏感性。

 

1.2.3 Hp菌株的基因多样性

 

Hp菌株具有高度遗传多样性,Hp基因型与抗生素治疗效果密切相关,研究数据显示S1/M1、S1/M2菌株[大部分毒素相关蛋白(CagA)+]对抗生素敏感性较S2/M2菌株[大部分(CagA)-]高。定殖在胃底、胃体处的Hp对抗生素敏感性较差,且由于胃体与胃窦连接处结构的特殊性,Hp可以构建一个特殊的定殖环境,逃离抗生素效应,而抑酸剂的长期使用可以导致Hp的定殖部位从胃窦迁移到胃体,增加根除治疗的失败率。

 

2、我国Hp治疗策略的改变

 

基于上述我国Hp感染现状,感染发病率高、治疗根除率降低的特点,标准三联疗法已不能满足临床医生和患者的需要。寻找最佳治疗策略,达到理想的根除效果是临床医生面临的一项重大任务。

 

2.1 标准三联方案

 

治疗Hp感染的标准三联方案包括PPI,克拉霉素和甲硝唑或阿莫西林。在标准疗法中加入大剂量PPI可以提高治愈率6%-10%,14 d给药疗程较7 d疗程可以明显提高根除率5%-6%,而并不会明显增加不良反应,2016年多伦多共识意见中明确提出将Hp治疗疗程延长至14 d。Maastricht-4共识中,当地克拉霉素耐药率>15%-20%,不推荐标准三联疗法的使用,应选择含铋剂四联方案作为一线治疗。国际上推荐的含左氧氟沙星的三联疗法在我国并未显示出明显优势,可能与我国喹诺酮类药物高耐药率有关。

 

2.2 含铋剂四联方案

 

在克拉霉素高耐药地区,选择含铋剂四联方案作为一线治疗,标准铋剂四联包含PPI、铋剂、甲硝唑和四环素,理想疗程14 d,可以明显提高治疗效应。

 

标准铋剂四联方案的扩展:

(1)铋剂+PPI+阿莫西林+克拉霉素; 

(2)铋剂+PPI+阿莫西林+呋喃唑酮;

(3)铋剂+PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物。

 

(1)、(2)方案与非铋剂对照组相比,根除率可提高8%-14%。研究表明将阿莫西林代替铋剂标准四联中的四环素作为一线方案显示出较好的疗效,并且也可以克服甲硝唑和克拉霉素的高耐药性。14 d含左氧氟沙星铋剂四联根除率>80%,若左氧氟沙星耐药率<15%,含左氧氟沙星的三联疗法可保持较高的有效率,若耐药率>25%,将铋剂加入左氧氟沙星三联,仍可以保持较高的根除率。

 

而对于青霉素过敏患者,可选择抗生素方案:

(1)克拉霉素+左氧氟沙星;

(2)克拉霉素+呋喃唑酮;

(3)四环素+甲硝唑或呋喃唑酮;

(4)克拉霉素+甲硝唑。

 

2.3 非铋剂四联方案

 

我国在克拉霉素高耐药地区,首选铋剂四联疗法,若存在铋剂禁忌证,可选用非铋剂四联疗法,如序贯疗法、伴同疗法、混合疗法。10 d疗程的序贯疗法,先5 d PPI和阿莫西林(如果青霉素过敏选用左氧氟沙星),后续5 d PPI、克拉霉素、甲硝唑。一项研究分析显示,在克拉霉素高耐药菌株中,序贯疗法的有效率可达到75%。我国一项最近的荟萃分析结果显示,序贯疗法明显优于7 d或10 d标准三联疗法,但与14 d标准三联疗法相比并未显示出优势。

 

伴同疗法即非铋剂四联疗法,包括一种PPI和3种抗生素,克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑,14 d疗程。一项随机对照试验和多个荟萃分析结果显示该方案优于标准三联疗法。该方案在克拉霉素或甲硝唑高耐药的地区显示出较好的疗效,但是在克拉霉素和甲硝唑耐药率均超过15%的地区,如拉丁美洲、土耳其、韩国,有效率显著降低。我国的最近一项单中心RCT研究结果显示伴同疗法的根除率可达到90%,CYP2C19基因多态性和方案中克拉霉素、甲硝唑的高耐药率均会影响该方案的疗效。

 

混合疗法是伴同疗法和序贯疗法的结合,前7 d PPI和阿莫西林,后7 d加入克拉霉素和甲硝唑。我国最近的3项荟萃分析表明混合疗法、伴同疗法、序贯疗法均表现出相似的疗效、安全性和依从性。最新多伦多共识尚不推荐序贯疗法用作一线治疗或后续补救治疗。基于现有的文献,选择何种替代方案应该结合当地的耐药情况、患者既往抗生素的使用情况以及患者的依从性综合考虑。

 

2.4 非抗生素疗法

 

随着抗生素耐药率的增加,根除率降低,寻求非抗生素疗法成为目前的一项热点。目前对于益生菌的使用尚存在争论。我国最近的一项荟萃分析显示将益生菌加入标准三联方案中,与安慰剂对照组相比,根除率并未提高。国外两项最近的RCT研究报道,在四联疗法中加入益生菌并没有显示出较高的根除率,腹泻症状减少,但腹胀增加,患者依从性下降。多伦多共识中,基于目前益生菌作用机制及生物活性的不确定性尚不推荐为减少抗生素相关副反应而加入益生菌。

 

在发展中国家,儿童时期接种Hp疫苗可以从根本上降低Hp感染率,但Hp菌株高度遗传多样性及宿主对病原体复杂的免疫反应为疫苗的研制提出了巨大的挑战。

 

沃诺拉赞是一种H-K-ATP酶的钾离子竞争性抑制剂,其具有强烈而持久的抑酸作用,并且不受CYP2C19酶的影响。日本的一项研究显示,一线治疗方案(雷贝拉唑、阿莫西林、克拉霉素)失败的患者使用二线治疗方案(沃诺拉赞、阿莫西林、克拉霉素),其根除率可达70.2%,若使用沃诺拉赞、阿莫西林、克拉霉素作为一线治疗方案,其根除成功率可达92.7%,可见以细菌在胃内增殖的酸适应环境为靶向目标寻求非抗生素疗法可能成为未来治疗Hp感染的理想方案。

 

3、结论

 

我国处于发展中国家,人口基数大,经济卫生水平较差,Hp感染发病率高,胃癌发病率高,抗生素使用广泛,Hp耐药菌株逐渐增加,导致Hp根除的难度越来越大。因此,是否在我国应该实施“检测即治疗”策略、寻找更为理想的治疗方案、开展广泛根除Hp的费用-效果研究,是今后研究的重点。此外,提高我国的经济卫生条件,加强健康教育,可以从根本上预防Hp感染,减少Hp感染发病率。

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